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Plusieurs recherches thérapeutiques, pour agir sur les processus de la mort neuronale provoquée par la maladie d'Alzheimermaladie d'Alzheimer, sont en cours. Des pistes préventives sur des facteurs de l'environnement interne et externe sont aussi envisagées.
Quels sont les espoirs pour combattre la malade d'alzheimer ? © Freshidea - Fotolia
Par Geneviève Leuba et Armand Savioz
Les traitements de la maladie d’Alzheimer doivent intervenir avant les processus de mort neuronale. © DR
La cascade pathologiquepathologique conduisant à la maladie d’Alzheimer (MA) est complexe au niveau cellulaire et moléculaire, mais l'aboutissement ultime de la pathologiepathologie est certainement la mort cellulaire et la perte d'un pourcentage élevé de connexions synaptiques. Il est donc évident que les stratégies thérapeutiques doivent intervenir sur les processus qui précèdent la mort neuronale.
Les espoirs de traitement reposent sur des recherches autour d’éléments clefs de la cascade amyloïde. © DR
Ainsi, les recherches thérapeutiques se sont concentrées sur des éléments centraux de la cascade amyloïde, soit la production de peptide bêta-amyloïdebêta-amyloïde (Aß) ou l'activité des bêta et gamma-sécrétases. Diverses entreprises, telles Amgen, Glaxo SmithKline ou Merck, ont entrepris des recherches d'inhibiteurs de la bêta-sécrétase ou de la gamma-sécrétase. La difficulté de telles approches thérapeutiques consiste à éviter d'interférer avec d'autres voies métaboliques impliquant ces enzymes. La sélectivité des bêta et gamma-sécrétases sur le métabolismemétabolisme du précurseur de la protéineprotéine bêta-amyloïde devrait être maîtrisée avant la mise sur le marché de nouvelles substances. Des recherches cliniques ont été initiées dans ce domaine. Des protéines régulatrices des sécrétases sont également proposées comme cibles thérapeutiques.
La vaccination avec le peptide Aβ ou à l'aide d'anticorpsanticorps contre divers épitopesépitopes du peptide Aβ est une autre piste thérapeutique poursuivie. Après des essais prometteurs chez l'animal réduisant les dépôts amyloïdes ou préservant les performances cognitives, des essais de vaccinationsvaccinations entrepris chez l'homme ont dû être interrompus en raison de la génération d'encéphaliteencéphalite. Un suivi de patients traités a montré une diminution des plaques, toutefois sans amélioration cognitive ou effet sur la survie. Diverses études cliniquesétudes cliniques d'immunisation activeimmunisation active ou passive sont toujours en cours, mais les essais de phase 3 pour un produit très étudié, le bapineuzumab, viennent d'être stoppés, en raison de leur inefficacité sur les symptômessymptômes cognitifs de la MA. L'échec de plusieurs stratégies thérapeutiques pourrait s'expliquer par le fait que les patients recrutés étaient déjà trop avancés dans la maladie.
Des essais sur des agents intervenant sur le peptide bêta-amyloïde ou la protéine Tau sont en cours. © DR
Une autre stratégie consiste à mettre au point des agents capables d'empêcher l'agrégation du peptide Aβ ou de la protéine Tau. Des essais avec de petites molécules inhibitrices de l'oxydation et de l'agrégation d'Aβ (par exemple scylloinositole, polyphenolspolyphenols) ou de Tau (par exemple, bleu de méthylène) sont en cours. Des inhibiteurs de la phosphorylationphosphorylation de Tau ou des molécules permettant une stabilisation des microtubules sont également à l'essai.
Mentionnons également d'autres approches en cours, telles que l'utilisation du facteur de croissancefacteur de croissance NGF (Nerve Growth Factor en anglais) et de thiazolidines, activateurs de la transcriptiontranscription de gènesgènes répondant à l'insulineinsuline. Des stratégies visant à bloquer l'interaction entre l'apolipoprotéine E4 et le peptide Aβ, ou à convertir la protéine E4 en E3 sont également envisagées.
La maladie d’Alzheimer se caractérise notamment par l’accumulation anormale de protéine Tau. © DR
Jusqu'à présent aucune approche n'a été déterminante, bien que plusieurs d'entre elles paraissent pleines de promesses. Il faudra certainement concevoir dans le futur des approches thérapeutiques combinées, en raison de la complexité de la cascade pathologique dans la MA et du nombre de cibles moléculaires potentielles.
Par ailleurs, il semble possible d'agir de façon préventive sur certains facteurs de l'environnement interne tels que la modulationmodulation hormonale ou la gestion du statut lipidique, cardiovasculaire et inflammatoire. Il est aussi possible d'agir sur certains facteurs de l'environnement externe, tels que l'alimentation et la consommation d’antioxydants, d'alcool et de nicotinenicotine, ou le niveau de stimuli potentiellement stressants. Enfin, on peut tenter d'intervenir aussi rapidement que possible après un traumatisme crâniocérébral. Si l'accumulation de peptide bêta-amyloïde joue un rôle central dans la cascade pathologique et met des années à atteindre un seuil critique, agir sur tout facteur d'influence nutritionnel, immunologique ou métabolique lié au stylestyle de vie (life style) peut avoir son importance, mais de meilleures connaissances sont nécessaires pour tirer des conclusions fermes sur les facteurs modifiant vraiment le risque de MA.
