OB-RGRP, régulateur négatif du récepteur de la leptine

OB-RGRP, régulateur négatif du récepteur de la leptineleptine chez la souris, pourrait devenir une nouvelle cible pour le traitement de l'obésitéobésité

L'obésité est une préoccupation majeure de santé publique dans nos sociétés modernes. Elle est particulièrement liée au développement du diabètediabète de type 2, des maladies cardio-vasculaires et à une augmentation du risque de développement cancéreux. En effet, environ 40% des Français sont concernés par un surpoidssurpoids et plus que 12% sont obèses. Bien que le taux d'obésité ait déjà doublé en dix ans, ces chiffres devraient encore croître dans les années à venir. Le Mexique, par exemple, a atteint le deuxième rang mondial, après les Etats-Unis, avec presque 30% d'obèses et les soins médicaux engendrés par le surpoids absorbent déjà 21% du budget de la santé publique (l'obésité y est devenue la première cause de mortalité).

Parmi les hormoneshormones-clés impliquées dans l'obésité et le maintien du poids corporel figure la leptine. Cette hormone est associée à la sensation de satiété et joue un rôle majeur dans le contrôle de la prise de poids et la dépense d'énergie. La leptine agit sur des récepteurs spécifiques (OB-R) exprimés au niveau des tissus périphériques et le système nerveux centralsystème nerveux central, en particulier le noyau arqué de l'hypothalamushypothalamus, la région-clé impliquée dans la régulation du poids corporel. Le taux sanguin de la leptine, qui est majoritairement sécrétée par les adipocytesadipocytes, est proportionnel à la masse adipeuse. Chez les sujets normaux, des taux de leptine élevés conduisent à une augmentation de la dépense énergétique et à une diminution de la prise alimentaire, donc à une baisse de la masse adipeuse et du taux de la leptine.

En revanche, chez les personnes obèses, ce mécanisme de contrôle ne fonctionne plus et l'on parle d'une résistancerésistance à la leptine. La préventionprévention de cette résistance constitue un enjeu majeur de la recherche sur l'obésité.

En 1997, notre laboratoire avait découvert que le gènegène codant pour le récepteur de la leptine (OB-R), la cible moléculaire de l'hormone, codait aussi un deuxième transcrit appelé OB-RGRP pour "OB-R gene related protein" (1). Mais ce n'est qu'en 2002 que l'équipe du Dr Rosine Haguenauer-Tsapis a montré que Vps55p, l'homologue d'OB-RGRP chez la levurelevure, régulait le transport des protéinesprotéines entre le GolgiGolgi et la vacuolevacuole (2). Inspiré par ce travail pionnier, nous avons fait l'hypothèse qu'OB-RGRP pourrait remplir une fonction similaire chez l'homme et plus spécifiquement sur OB-R à cause de leur lien génétiquegénétique. Le travail (3) montre, chez la souris, qu'OB-RGRP règle le transport intracellulaire d'OB-R et que l'inhibitioninhibition de son expression augmente de façon significative le nombre des récepteurs de la leptine présents à la surface cellulaire et, ainsi la sensibilité de la cellule à cette hormone.

Nous avons appliqué cette observation à un modèle murinmodèle murin d'obésité induite par une nourriture riche en graisse dans lequel une résistance à la leptine s'instaure progressivement. L'extinction de l'expression du gène OB-RGRP par des ARNARN interférents permet aux souris traitées de maintenir, contrairement aux témoins, un poids tout à fait normal. Les ARN interférents, dont la découverte a été couronnée par le Prix Nobel de Physiologie et Médecine 2006, sont de petits fragments d'acides nucléiquesacides nucléiques capables d'éteindre l'activité de gènes spécifiques.

Ce travail ouvre plusieurs perspectives pour le traitement de l'obésité. Il identifie OB-RGRP comme une nouvelle cible, et propose un nouveau concept thérapeutique. En d'autres termes, au lieu d'utiliser une molécule agissant sur le récepteur lui-même, on pourrait supprimer le tonus inhibiteur d'un partenaire de régulation. Des applications thérapeutiques concrètes peuvent aussi, à terme, être envisagées  pour le traitement de l'obésité et des maladies associées, tel le diabète de type 2. Si les résultats obtenus chez la souris s'avéraient transposables à l'homme, l'inhibition de la protéine OB-RGRP (soit par des ARN interférents, soit par des antagonistes pharmacologiques) pourrait alors permettre de restaurer la sensibilité à la leptine des sujets obèses, et contribuer durablement à leur perte de poids.