Toxicité sous nano-surveillance

Le préfixe nano peut prêter à confusion, selon qu'il désigne la dimension à laquelle se déroulent des interventions scientifiques d'un nouveau type (nanotechnologiesnanotechnologies) ou le degré de profondeur d'analyse auquel on étudie un phénomène. Ainsi, lorsqu'on parle de recherche sur la toxicitétoxicité des nanoparticulesnanoparticules, on ne désigne pas un danger causé spécifiquement par les nanotechnologies - cela peut cependant l'être - mais les mécanismes en cause si on analyse la spécificité des effets toxiques de toutes espècesespèces de particules (tant d'origine anthropique que naturelle) à l'échelle nano. Un domaine nouveau, que l'on commence seulement à explorer.

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"Ce n'est pas parce qu'il y a actuellement une effervescence autour des nanosciences que nous nous intéressons à la toxicité des nanoparticules", rappelle avec force Ken Donaldson, directeur scientifique du Centre de recherche sur les inflammationsinflammations de l'université d'Edimbourg (Ecosse). Pour ce toxicologuetoxicologue, pilier de la British Association for Lung Research, l'intérêt scientifique pour les risques de l'exposition à des nanoparticules tient surtout à deux raisons.

Synthétiseur d'oligonucléotides (MILLIGEN, modèle 7500). © CNRS Photothèque / LEPETIT Christophe - Reproduction et utilisation interdites

La première est la prise de conscience des dangers de la pollution liée aux transports qui cause, selon l'OMSOMS, 80 000 décès anticipés chaque année en Europe. Or, il est à présent clair que les polluants habituellement étudiés (ozone, oxyde d'azoteoxyde d'azote ou de soufre, etc.) ne suffisent pas à rendre compte de cette mortalité et que les particules en suspension de petite taille - les PM10 1 - libérées en particulier par les moteurs dieselmoteurs diesel, jouent également un rôle.

La seconde est le gigantesque échec que fut, pour les toxicologues, l'incapacité à prévenir la contaminationcontamination passée de dizaines de milliers de personnes par l'amianteamiante. Là encore, ce sont les particules d'amiante en suspension, de quelques micromètresmicromètres de longueur, qui sont responsables de ces nuisancesnuisances. Or, plus les particules sont de petite taille, plus elles pénètrent profondément dans l'appareil respiratoireappareil respiratoire. Si des microparticules comme celles de la pollution atmosphérique ou de l'amiante présentent de tels dangers pour la santé, il y a donc de bonnes raisons de se méfier a priori des particules mille fois plus petites.

• Risque = danger x exposition

Les toxicologues ne partent pas de rien pour se lancer dans l'exploration de la toxicité des nanoparticules. Ils disposent en particulier d'un cadre conceptuel résumé par l'équation : risque = danger x exposition. Le danger est une caractéristique intrinsèque d'une substance, tandis que l'exposition varie en fonction des comportements. Comme le résume plaisamment Ken Donaldson, "le danger de l'utilisation d'une tronçonneuse est de se couper, mais le risque est très différent selon qu'un forestier l'utilise avec ses équipements de protection ou pour faire un numéro de jonglage!"

Visualisation simultanée de la peau et d'une tumeur par imagerie par résonance magnétique (IRM). De telles images peuvent être utilisées en neurochirurgie pour le guidage d'instruments lors d'opérations sur le cerveau (chirurgie assistée par ordinateur). © CNRS Photothèque - Reproduction et utilisation interdites

Dans la pratique, ces deux grandeurs clés sont difficiles à mesurer. Le danger dépend de la nature de la nanoparticule, de sa taille et de sa surface active, de l'individu qui l'absorbe, de l'organe étudié, et il est souvent différent selon que l'exposition est unique ou régulière. Quant à l'exposition, elle doit souvent être reconstituée a posteriori, avec tous les aléas que suppose cette opération.

• La toxicité effective

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La toxicologietoxicologie des nanoparticules est encore largement une terraterra incognita pour la bonne raison que l'on ignore tout, ou presque, des deux facteurs de l'équation risque. Pour pouvoir mesurer le danger, il faut en effet savoir quelle pathologiepathologie étudier : le mésothéliomemésothéliome dans le cas de l'amiante, la silicosesilicose dans le cas des particules de charboncharbon, l'asthmeasthme dans le cas de la fameuse famille des poussières aériennes PM10. Mais on ignore aujourd'hui quelles peuvent être les autres pathologies causées par les nanoparticules qui dépendraient - du moins si elles existent - de leur nature chimique.

Conséquence de cette incapacité à évaluer le danger: nous ne pouvons pas estimer l'exposition. Celle-ci doit en effet être exprimée dans une unité de mesure qui reflète ce que les spécialistes appellent la "toxicité effective", à savoir la principale composante de la toxicité. Pour les PM10, c'est la masse et on les quantifie donc en microgramme/m³; pour l'amiante, ce sont les fibres, et l'unité de mesure est le nombre de fibre par m³.

Et pour les nanoparticules ? Impossible à dire pour le moment. Le seul point d'accord entre chercheurs est que leur surface doit être prise en compte. Pour des raisons trivialement géométriques, mille particules de 100 nanomètresnanomètres de rayon ont une surface bien supérieure à une particule de 1 micromètre de rayon, d'où une démultiplication de possibilités de contact avec les tissus biologiques. Parvenir à un consensus sur l'unité de mesure est donc urgent car, comme le rappelle Rob Aitken de l'Institute of Occupational Medicine de l'université d'Edimbourg, "les rares données dont nous disposons actuellement pour une mesure de la toxicité des nanoparticules ne sont pas comparables entre elles car elles ne sont pas exprimées dans les mêmes unités".

• Ingérer, toucher, inhaler

Pour pouvoir déterminer les deux variables clés des nanoparticules - danger et exposition -, les toxicologues n'ont donc pas d'autre solution que d'en revenir à la physiologie pour déterminer le trajet de celles-ci dans l'organisme. Théoriquement, trois voies d'accès au milieu intérieur sont possibles : par ingestioningestion, à travers la muqueusemuqueuse intestinale ; par simple contact, à travers la peau ; ou par inhalationinhalation, conduisant soit dans le sang, au niveau des alvéoles pulmonairesalvéoles pulmonaires, soit directement dans le cerveaucerveau via les neuronesneurones de la muqueuse olfactive.

L'étude des cellules en culture est essentielle pour décortiquer les mécanismes moléculaires de la prolifération cellulaire. © CNRS Photothèque / RAGUET Hubert - Reproduction et utilisation interdites

Seule l'existence de cette dernière voie de pénétration est aujourd'hui bien établie. Comme le rappelle Günter Oberdörster, de l'université de Rochester (Etats-Unis) et pionnier du domaine, "on sait depuis 1941 qu'un virus de la poliomyélitepoliomyélite, qui ne mesure pas plus de 30 nanomètres, administré à un chimpanzéchimpanzé par inhalation parvient à son cerveau à une vitessevitesse de 2,4 millimètres/heure, en remontant les fibres des neurones olfactifs".

Cette observation a été maintes fois reproduite, au point d'être utilisée comme méthode d'étude des connexions de neurones olfactifs. Les travaux de Oberdöster ont aussi montré que des nanoparticules pouvaient suivre cette voie pour atteindre rapidement les centres cérébraux supérieurs : cortexcortex, thalamusthalamus et cerveletcervelet. Quelles sont les conséquences de leur présence? "Nos résultats préliminaires, chez des volontaires sains, montrent que l'inhalation de nanoparticules émises par la combustioncombustion du diesel change le rythme de l'électro-encéphalogramme", explique Paul Borm, du Centre for Expert Assessment in Life Science de An Herlen (Pays-Bas). Et à plus long terme? "C'est une des questions à résoudre dans les prochaines années, en étudiant en particulier la possibilité de phénomène de neurodégénérescence", reconnaît Günter Oberdöster.

L'absorptionabsorption au niveau des poumonspoumons ou de l'intestin suit, quant à elle, des mécanismes beaucoup moins connus. La seule certitude est que l'exposition à certaines nanoparticules peut causer des problèmes cardiaques chez l'animal. Pour certains, c'est parce que les cellules de l'épithéliumépithélium pulmonaire sont capables d'absorber ces nanoparticules et de les transporter jusque dans la circulation sanguine, d'où elles se répandront dans tout l'organisme, dont le cœur. Pour d'autres, il s'agit d'un effet indirect lié à l'inflammation de la muqueuse pulmonaire par le contact avec les nanoparticules. Encore moins bien connue est la possibilité d'absorption à travers la peau. Le projet européen NANOderm a été un des premiers a aborder cette question, en étudiant, in vivoin vivo et in vitroin vitro, sur des cultures de peaux humaine et porcine, le passage de nanoparticules d'oxyde de titanetitane à travers la peau.

Ces recherches ne sont pas sans enjeu économique : ces particules sont d'un usage courant dans l'industrie cosmétique et entrent dans la composition de plusieurs crèmes solaires. A l'issue de deux années de recherche, le coordinateur du projet, Tilman Butz, de l'université de Leipzig (Allemagne), est plutôt rassurant : "Les nanoparticules d'oxyde de titane restent cantonnées aux couches superficielles de l'épidermeépiderme et ne pénètrent quasiment jamais jusqu'au dermederme, sauf le long des cellules folliculaires qui génèrent les poils." Les recherches du consortium NANOderm doivent cependant se poursuivre pour savoir si la peau malade (brûlure, psoriasispsoriasis, etc.) joue aussi efficacement son rôle de barrière.

(1) PM10 désigne les poussières fines en suspension d'un diamètre aérodynamique inférieur à 10 micromètres. Constituées de polluants primaires aussi bien que secondaires, d'origine naturelle ou anthropique (suiesuie, matièresmatières géologiques, poussières d'abrasionabrasion, matières biologiques, etc.), ces poussières ont une composition très variable (métauxmétaux lourds, sulfates, nitrates, ammonium, carbonecarbone organique, hydrocarbures polycycliques aromatiqueshydrocarbures polycycliques aromatiques, dioxinesdioxines et furanes).

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