Les mécanismes d'action des composants alimentaires

Les préférences alimentaires d'un individu définissent la palette d'aliments et donc de composants alimentaires auxquels il va exposer son organisme de manière répétitive (ou dont il va le priver). Les études sur cellules et animaux renseignent sur les composants potentiellement actifs et leurs mécanismes d'action. Plus que l'identification des propriétés des composants alimentaires, la compréhension de leurs mécanismes d'action est importante. Les recherches sur des cultures de cellules, les méthodes de la physiologie cellulaire et de la biologie moléculairebiologie moléculaire, mais aussi les technologies génomiquesgénomiques, protéomiques et métaboliques, seront employées à ces fins.

1°) Capital Nutrition-Santé des aliments

La science des aliments est un passage obligé pour les études d'intervention et d'amélioration des conditions d'alimentation. Cette thématique inclut la connaissance des aliments et de l'évolution des produits au cours des procédés de transformation ménagers, artisanaux ou industriels. Il s'agit alors d'optimiser les filières de transformation de manière à préserver le capital nutrition-santé de l'aliment. Le Laboratoire Nutrition et aliments a pour thématique générale la valeur nutritionnelle de l'aliment et l'effet des procédés et traitements technologiques.

En effet, la formulation d'aliments appropriés ou ciblés sur des groupes vulnérables ou à allégation nutritionnelle doit s'appuyer sur la connaissance des déterminants biologiquement actifs et de leur biodisponibilitébiodisponibilité. Le laboratoire étudie également les mécanismes aux niveaux cellulaire et moléculaire. Cette approche expérimentale a recours à des modèles cellulaires et animaux permettant d'analyser les mécanismes par étape faisant éventuellement appel à des techniques de biologie moléculaire. Il s'intéresse également à la valeur santé de l'aliment et à l'effet préventif contre le stressstress oxydant et enfin, aux interactions aliments - tractus digestif et biodisponibilité.

2°) Apport de la nutrition à la compréhension des régulations biologiques et des affections cardiovasculaires

La thématique du Laboratoire de Nutrition humaine et athérogénèse est à la confluence de la nutrition, des régulations biologiques et des affections cardiovasculaires. Ce laboratoire développe en particulier des études sur la biodisponibilité et les mécanismes d'action d'antioxydantsantioxydants naturels (dont les polyphénolspolyphénols) intervenant dans la protection contre l'athéromeathérome. Les mécanismes envisagés impliquent aussi bien la défense chimique face au stress oxydant qui prévaut dans l'athérogénèse que des interactions spécifiques de type physico-chimique qui peuvent conduire jusqu'à la modulationmodulation de gènesgènes d'intérêt (ceux des récepteurs des LDL oxydées, d'enzymes pro- ou anti-oxydantes, par exemple). L'étude de l'implication du stress oxydant dans d'autres pathologiespathologies dégénératives concerne également l'insuffisance rénaleinsuffisance rénale chronique, l'insulino-résistancerésistance et les pathologies liées à l'âge. L'ensemble de ces études fait intervenir, selon le cas, des approches in vitroin vitro sur modèles cellulaires, in vivoin vivo sur modèles animaux (modèles d'insulino-résistance) et des interventions nutritionnelles chez l'homme (sujets sains ou patients) permettant de tester un aliment (ou une boisson) ou un ingrédient nutritionnel d'origine végétale. Leur objectif général est d'acquérir des connaissances qui débouchent sur une meilleure compréhension de la relation positive suggérée par les études épidémiologiques entre abaissement du risque cardiovasculaire et consommation d'aliments riches en antioxydants naturels caractéristiques de l'alimentation méditerranéenne.

Des régimes alimentaires adaptés (acides grasacides gras) peuvent corriger certains troubles du rythme cardiaque. Il est aussi connu que des populations carencées en sélénium, d'Asie centrale (Turquie) et de Chine, présentent des arythmies cardiaquesarythmies cardiaques avec risque de mort subitemort subite. La relation entre modèle alimentaire, nutrition, préventionprévention et thérapiethérapie des risques cardiovasculaires peut donc être une base de recherche. L'objectif général de la recherche menée par l'Unité de Physiopathologie cardiovasculaire est de comprendre les altérations des mécanismes d'excitabilité cellulaire (mouvements ioniques) et d'activation de la contraction (signalisation calcique, sensibilité des protéinesprotéines contractiles au calcium) du myocardemyocarde au cours de l'insuffisance cardiaqueinsuffisance cardiaque. Cette maladie est fréquente, invalidante et inéluctablement mortelle. Sa prévalenceprévalence augmente actuellement avec le vieillissement de la population, l'émergenceémergence du diabètediabète de type 2 et les troubles métaboliques. Les altérations de la vasomotricité de l'artèreartère coronaire sont aussi abordées en amont, dans le contexte de l'insuffisance cardiaque d'origine ischémiqueischémique. La finalité est d'envisager le développement de stratégies thérapeutiques permettant d'intervenir sur la progression de la maladie et sur les troubles du rythme responsables de la mort subite qui lui sont liés dans bien des cas, y compris chez des patients dont la pompe cardiaque est stabilisée de manière satisfaisante par les médicaments.

3°) La correction nutritionnelle de certains aspects, comme ces troubles du rythme, est envisageable.

Par ailleurs, l'unité s'oriente de plus en plus vers l'étude des effets cardiovasculaires du diabète et de l'obésitéobésité. L'un des objectifs du laboratoire est de déterminer les caractéristiques de l'homéostasiehoméostasie calcique chez des souris atteintes du diabète de type 2 lié à l'obésité. Ces animaux ont une mutation du récepteur à la leptineleptine (qui provoque normalement un signal de satiété) et développent une hyperglycémie, une hyperlipidémiehyperlipidémie et une résistance à l'insulinerésistance à l'insuline due à l'obésité. Ce projet de recherche vise à déterminer l'origine de la dysfonction cardiaque dans le diabète de type 2 lié à l'obésité, en se focalisant sur le rôle clef du Ca2+ et en prenant en compte les différences mâles/femelles. Ce type de projet peut alors également mener à des stratégies de correction nutritionnelle.

La compréhension des relations entre alimentation, cancerscancers hormono-dépendants et diabète passe par les connaissances en endocrinologie

• La recherche sur le diabète

S'intéresse également à l'endocrinologie pancréatique et gastrogastro-intestinale, et notamment aux mécanismes régulant la synthèse, la sécrétionsécrétion et les activités biologiques des peptidespeptides semblables au glucagonglucagon. L'endocrinologie des peptides tend à comprendre l'ensemble des mécanismes moléculaires, cellulaires et physiologiques dans lesquels ces molécules sont impliquées et à appliquer les données obtenues à la pharmacologie et à la clinique. L'unité Endocrinologie des peptides et diabète a son activité entièrement tournée vers l'étude de la cellule b sécrétant l'insuline. Les fonctions de cette cellule, essentielle pour la survie de l'organisme car synthétisant la seule hormonehormone hypoglycémiante impliquée dans les diverses formes de diabète : diabète de type 1 dû à la destruction auto-immune de cette cellule et diabète de type 2 qui présente à la fois un déficit insulino-sécrétoire et une insulino-résistance périphérique. Dans le domaine de la nutrition en relation avec la santé, l'unité a démarré un programme sur les effets bénéfiques des polyphénols présents dans le vin sur les cellules à insuline (avec un intérêt particulier pour les effets passant par la voie métabolique de l'AMP cyclique / Protéine-kinasekinase A / Akaps et les MAP-Kinases P44/42, qui maintiennent la population cellulaire b et la capacité de ces cellules à répondre au glucoseglucose, le tout en relation avec les défauts mis en évidence dans le diabète de type 2). Les travaux sont axés sur les mécanismes généraux (quel que soit le type cellulaire) par lesquels les polyphénols modulent les relations prolifération cellulaire / apoptoseapoptose.

• Physiopathologies du foiefoie

L'unité de DétoxicationDétoxication et physiopathologie hépatique a pour objectif général de recherche de développer des systèmes variés de cultures primaires normales et, à long terme, d'hépatocytes humains hautement différenciés. Il s'agit de comprendre les mécanismes par lesquels différentes formes de physiopathologies du foie peuvent affecter ses fonctions et différenciations. Les recherches sont centrées sur deux thèmes principaux : la détoxication hépatique et l'infection par le virus de l'hépatite Chépatite C. Un nouveau projet, basé sur une méthodologie originale, combine à la fois recherche fondamentale et recherche clinique.

• Des résultats récents sur les physiopathologies du foie

Les projets de recherche développés par l'Unité 632 de l'INSERM sont basés sur un modèle original de culture primaire d'hépatocytes humains hautement différenciés. Les hépatocytes sont préparés à partir de pièces de lobectomies hépatiques.

Les recherches sur la détoxication hépatique concernent la régulation de l'expression des gènes CYP (acteurs majeurs) et des récepteurs nucléaires PXR et CAR impliqués dans ce contrôle. Il a été récemment montré que PXR, RXR et CAR sont régulés par le récepteur des glucocorticoïdes (GR). Les chercheurs ont alors proposé l'existence de la cascade GR-PXR/CAR-CYP. Cette cascade permet de mieux comprendre les modulations qui affectent la fonction de détoxication.

Concernant l'infection par le virus de l'hépatite C, l'unité est la première à avoir montré que des hépatocytes isolés de patients non infectés puis exposés à du sérumsérum de malade HCV positif (atteint du virus de l'hépatite C) étaient sensibles à l'infection et permissifs à la réplicationréplication du génomegénome viral. Dans ce modèle, l'interféroninterféron (IFN) a un effet inhibiteur direct sur la réplication virale. Ce modèle est utilisé pour cribler de nouvelles molécules antiviralesmolécules antivirales et pour caractériser les récepteurs du virus sur la membrane de l'hépatocyte humain.