Activation transmise par une modification de la structure de la chromatine

L'hypothèse émise par les auteurs est que les cassures double brindouble brin doivent entraîner des modifications dans le noyau capables d'activer l'ATM à distance de la cassure. Des changements dans la chromatinechromatine (une structure complexe formée par l'ADNADN chromosomique et de protéinesprotéines nucléaires appelées histoneshistones) semblait être une bonne candidate pour expliquer ceci. Les auteurs ont montré que la restructuration de la chromatine est impliquée dans le mécanisme d'activation. En effet les droguesdrogues qui n'endommagent pas l'ADN mais entraînent un relâchement de la chromatine activent l'ATM, qui phosphoryle alors la protéine-cible p53p53 dans le noyau (cette protéine retarde la division des cellules voire entraîne leur mort). En revanche, d'autres protéines cibles activées par l'AMT lors de cassures double-brin et qui ont pour rôle de réparer l'ADN restent non phosphorylées. Ceci est attendu puisqu'il n'y a pas eu de cassure, et met en évidence le fait que d'autres événements ou protéines "adaptatrices" sont nécessaires pour diriger l'ATM vers ces substratssubstrats après endommagement de l'ADN.

Il semble donc probable que les cassures double brin entraînent des changements dans la chromatine provoquant l'activation de l'ATM dans les cellules humaines. Ce nouveau concept semble cohérent avec l'observation que, chez la levurelevure, des mutations dans le gènegène codant pour des composants du complexe appelé " RSC chromatine remodelling " entraînent une réduction importante de la tolérance à l'endommagement de l'ADN. Une hypothèse est que la levure mutante est hypersensible aux stressstress génotoxiquesgénotoxiques parce qu'elle ne peut modifier la structure de la chromatine en réponse aux cassures de l'ADN. Cependant, le mécanisme précis pourrait être différent chez la levure : la sérinesérine jouant un rôle essentiel dans l'ATM est conservée chez la souris, le xénope (sorte de grenouille) mais n'est pas retrouvée dans des kinaseskinases proches telles MEC1 et TEL1 qu'on trouve chez la levure. Ainsi la phosphorylationphosphorylation réciproque dans le dimère d'ATM pourrait être un mécanisme apparu plus récemment au cours de l'évolution, comme l'est l'addition de la p53 à l'arsenal répondant aux atteintes de l'ADN.
L'observation que les levures mutantes pour le RSC ou pour MEC1 ont une sensibilité accrue à l'endommagement de l'ADN permet de penser que tous les eucaryoteseucaryotes pourraient activer la réponses aux cassures double brin par l'intermédiaire de changements de la structure de la chromatine et par des protéines proches de l'ATM.

Schéma récapitulatif décrivant l'activation de l'ATM en réponse à une cassure double brin