Neuroimmunité

L'équipe Neuroimmunité (Responsable Dominique AunisDominique Aunis) étudie la nouvelle propriété, découverte dans cette unité, d'activité bactéricide portée par des peptidespeptides issus de la dégradation des chromogranines et des pro-enképhalinesenképhalines stockées dans les granules de sécrétionsécrétion : la caractérisation biochimique structurale et fonctionnelle est complétée par la recherche de ces peptides lors du développement ainsi que dans les situations pathologiquespathologiques liées au vieillissement.

Tests en laboratoire. © Maggie Bartlett, NHGRI Domaine public

Neuroimmunité

La cellule chromaffine de la médullo-surrénale sécréte les hormoneshormones adrénalineadrénaline et noradrénalinenoradrénaline dans les états de stressstress les molécules sont stockées dans des organelles spécialisées, les granules de sécrétion. La matrice des granules chromaffines est composée d'une grande variété d'espècesespèces moléculaires, dont 2 familles de protéinesprotéines répondent aux critères de pro-hormones : les proenképhalines et les chromogranines/sécrétogranines. Les mécanismes moléculaires mis en jeu lors de la maturation de ces protéines, capables de générer des peptides biologiquement actifs, sont fondamentaux dans le fonctionnement des neuronesneurones et des glandes endocrinesglandes endocrines. Nos recherches sur les chromogranines A et B ainsi que sur la proenképhaline-A présentes dans les granules chromaffines d'origine bovine, ont permis de caractériser les différents fragments générés par ces protéines au cours de leur dégradation naturelle. Ainsi, nous nous intéressons au rôle des chromogranines et de leurs peptides dérivés en tant que marqueur de tumeurstumeurs et de désordres neurologiques.

Par ailleurs, j'ai mis en évidence pour la première fois en 1993 une activité antibactérienne pour le peptide naturel CGB 614-626 que nous avons appelé sécrétolytine. Par la suite, nous avons montré que d'autres peptides dérivés des chromogranines et de la proenképhaline-A (i. e. chromacine et enkélytine) possédent une activité antibactérienne qui peut être reliée à la présence de modifications post-traductionelles. Dans cette optique, nous avons identifié les modifications de la chromogranine A bovine et de la chromogranine A humaine de patients atteints de carcinoïdes. Pour établir que l'activité antibactérienne correspond à une réelle fonction biologique, nous démontrons, à l'aide d'anticorpsanticorps, leur présence dans des liquides biologiques impliqués dans les défenses de l'organisme (liquides infectieux, liquide céphalocéphalo-rachidien, liquide synovialliquide synovial, sécrétions de cellules immunitaires, colostrumcolostrum). Ces différents peptides (une dizaine ont été actuellement caractérisés), qui sont sécrétés dans les états de stress, constituent une source naturelle de défense contre les infections bactériennes. L'aspect inédit de ce résultat, ainsi que l'intérêt porté pour la recherche de nouvelles molécules antibactériennes, nous a incités à développer un nouvel axe de recherche intitulé Neuroimmunité.

Les chromogranines -- cosecrétées avec les neurotansmetteurs -- constituent une famille de protéines encore assez mal connues, mais vraisemblablement multifonctionnelles. Diverses données montrent qu'elles seraient impliquées dans la pathogénèse de certaines maladies neurodégénérativesmaladies neurodégénératives du système nerveux centralsystème nerveux central, dont les ESST. Notre objectif est d'étudier la fonction de ces protéines dans le système nerveux central sain, leur rôle dans les dysfonctionnements aboutissant aux ESST, ainsi que leur relation avec la PrP.

Une première approche consiste en une étude comparative de l'expression transcriptionnelle et traductionnelle des gènesgènes codant pour les chromogranines A, B et C, ainsi que pour la PrP. Ce travail sera réalisé (i) sur des souris PrP -/- (Pr Katamine, Nagasaki), -/+ et +/+ au cours du développement embryonnaire, chez le nouveau né ainsi qu'à différents âges de l'animal adulte et vieillissant -- les souris PrP -/- développant à partir de 70 semaines une ataxieataxie liée à une perte de cellules de Purkinjecellules de Purkinje -- (ii) sur du tissu cérébral humain provenant d'individus sains et de patients atteints des différentes formes de la maladie de Creutzfeldt-Jakobmaladie de Creutzfeldt-Jakob (Pr Kopp, Lyon ; Pr Warter, Strasbourg ; Pr Ironside, Edimbourg). Cette approche fera essentiellement appel aux techniques suivantes : immunohistochimie, Western blotting, hybridationhybridation in situ, Northern blotting et/ou RT-PCRRT-PCR, immunomicroscopie électronique. La préparation des outils biologiques étant terminée, et notre laboratoire L3 fonctionnel, nous démarrons à présent l'expérimentation.

Nous étudierons également l'expression des métalloprotéases matricielles, qui sont des modulateurs de la composition de la matrice extracellulairematrice extracellulaire, et pourraient aussi intervenir dans les perturbations conduisant aux ESST (en coll. : Dr Belin et Pr Kopp, Lyon).

Depuis peu, nous avons accès à des souris transgéniquestransgéniques surexprimant la protéine précurseur ß-amyloïde humaine portant une mutation associée à une maladie d'Alzheimermaladie d'Alzheimer familiale (Lilly Research Lab., Indianopolis). Ces souris présentent une neuropathologie analogue à celle de l'homme. Nous étudierons également l'expression des chromogranines dans ce modèle.

D. Aunis, J.-P. Fucks, P. Gadroy, M.-H. Metz-Boutigue, G. Sommermeyer-Leroux.