40 ans après la découverte du virus du Sida, pourquoi n’a-t-on toujours pas trouvé de vaccin ?

Le 5 juin 1981, un nouveau type de pneumonie affectant les individus immunodéprimés est signalé aux États-Unis. Le début d'une épidémie qui fera 33 millions de morts dans le monde en 40 ans. Pourtant, les chercheurs étaient plutôt optimistes au départ. « Le Sida est sur le point d'être vaincu. Les Américains ont dépensé 75 millions de dollars en recherche et on peut penser qu'un vaccin sera mis au point dans les deux ans à venir », affirmait le journal d’Antenne 2 en 1984. Depuis, les désillusions se sont succédé et le virus a déjoué toutes les tentatives de vaccin. Monsef Benkirane, directeur de recherche à l'Institut de génétiquegénétique humaine au CNRS de Montpellier, nous explique pourquoi le VIH résiste toujours.

Futura : Il est quand même frappant de constater qu’on a pu développer plusieurs vaccins contre le SARS-CoV-2 en moins de six mois alors que 40 ans n’ont pas suffi pour le Sida ?

Monsef Benkirane : D'abord, les vaccins contre le SARS-CoV-2SARS-CoV-2 ne sont pas sortis de nulle part ! On oublie toute la recherche fondamentale qui a commencé il y a plusieurs dizaines d'années sur les ARNmARNm et comment les délivrer. De plus, le fait que les individus infectés soient résistants à une réinfection nous prédisait que le développement d'un vaccin serait possible, ce qui n'est malheureusement pas le cas pour le VIHVIH. Un individu infecté par le VIH peut se surinfecter par un autre VIH. Donc, dans ce cas, il va falloir faire mieux que le virus en matièrematière de réponse immunitaire. Il est aussi important de noter que le développement du vaccin SARS-CoV-2 en six mois a été rendu possible grâce aux moyens financiers mis à disposition et à l'accélération des procédures administratives.

Le virus du Sida a déjoué toutes les tentatives de vaccin depuis quatre décennies. © nerethuz, Adobe Stock

Futura : Le SARS-CoV-2 et le VIH sont deux virus à ARN. En quoi sont-ils tellement différents ?

Monsef Benkirane : Les deux virus n'ont en fait pas grand-chose en commun. Le VIH est un rétrovirusrétrovirus qui transcrit son ARNARN en ADNADN, grâce à une enzymeenzyme nommée transcriptase inversetranscriptase inverse, et l'intègre au génomegénome de la cellule, grâce à une autre enzyme virale nommée intégraseintégrase. De plus, le VIH cible précisément les cellules TCD4, qui sont le « chef d'orchestre » de la réponse immunitaire. L'infection par le virus désorganise donc complètement la réponse immunitaire. L'autre problème, c'est que le VIH va se loger dans les lymphocyteslymphocytes et rester en « dormance », constituant ainsi un réservoir viral stable prêt à se réactiver. 

Futura : Pourquoi les anticorps ne détruisent pas le virus ?

Monsef Benkirane : Comme avec n'importe quel virus, l'organisme déclenche bien une réponse immunitaire forte contre le VIH. Celle-ci est efficace au début de l'infection. Le problème, c'est la transcriptase inverse produit un nombre incroyablement élevé d'erreurs lors de la réplicationréplication : environ une erreur toutes les 1.000 bases lors de la synthèse de l'ADN à partir de l'ARN viral. Sur un génome de virus qui compte 10 kilobaseskilobases, vous imaginez le nombre de variants que cela produit ! Chez une même personne, on peut ainsi avoir des milliers voire des millions de variants qui coexistent. À côté, les quelques variants du SARS-CoV-2, c'est de la rigolade ! Autant dire que le VIH gagnera toujours la guerre qui s'engage avec la réponse immunitaire de l'hôte. 

Futura : Pourquoi ne peut-on pas injecter une protéine de surface « Spike » pour faire produire des anticorps comme avec le SARS-CoV-2 ?

Monsef Benkirane : C'est bien sûr une piste qui a été testée. Pour induire des anticorpsanticorps neutralisants, il faut cibler les parties du virus qui lui permettent de bloquer le site de liaison avec la cellule ou d'empêcher sa fusionfusion avec la membrane. Malheureusement, ces régions sont peu immunogènes (elles ne génèrent pas beaucoup d’anticorps) et peu accessibles sur l'enveloppe du VIH-1VIH-1 contrairement à l'enveloppe « Spike » du SARS-CoV-2.    

Futura : Quelles autres approches ont été tentées pour le vaccin ?

Monsef Benkirane : À peu près toutes les stratégies classiques et intuitives ont été testées sans succès : protéinesprotéines ou peptidespeptides de l'enveloppe virale sous forme recombinante, vaccins à base de vecteur viraux (comme l'adénovirusadénovirus utilisé dans le vaccin AstraZenecaAstraZeneca pour le SARS-CoV-2) ou encore vaccins ADN. On s'est même demandé s'il était possible d'induire une réponse cellulaire, en activant les cellules TDC4. L'essai cliniqueessai clinique a dû être rapidement stoppé, car on s'est aperçu qu'en activant ces cellules, on « nourrissait » le VIH en même temps puisqu'il cible précisément les TDC4.

Futura : La mise au point d’un vaccin contre le Sida est donc impossible ?

Monsef Benkirane : Pas du tout ! Au contraire, je suis plutôt optimiste. On y arrivera grâce à une recherche fondamentale et clinique ambitieuse associée à des approches très innovantes. Par exemple, en France, des chercheurs du VRI (Institut de recherche vaccinal) à Paris ont démarré un essai clinique avec une toute nouvelle approche : il s'agit de cibler les cellules dendritiques, qui servent de « sentinelles » au système immunitairesystème immunitaire. Ces cellules vont reconnaître les antigènesantigènes et activer les cellules « naïves » de l'immunitéimmunité. D'autres essais cliniques en cours visent à induire la fabrication d'anticorps neutralisants à large spectrespectre (bNAbs), qui ciblent plusieurs souches du virus à la fois. 

Futura : Tous ces échecs ont-ils été totalement vains ?

Monsef Benkirane : Non, au contraire ! La recherche sur le Sida a d'abord permis de mettre au point des trithérapiestrithérapies extrêmement efficaces. Avant cela, le virus affichait une mortalité de 99 %. Aujourd'hui, 37,6 millions de personnes dans le monde vivent avec le VIH et la mortalité a chuté de 61 % depuis 2004. La recherche sur le Sida a également permis des progrès considérables pour la mise au point des traitements contre l'hépatite Chépatite C et l'hépatite Bhépatite B ou pour la thérapie géniquethérapie génique. Le jour où on trouvera un vaccin contre le Sida et où on aura réglé le problème d'antibiorésistanceantibiorésistance, nous aurons fait une percée majeure dans notre compréhension de l'immunité et la vaccinologie.