La réponse aux médicaments est très variable d'un individu à l'autre, à la fois en termes d'efficacité et d'effets secondaires. C'est le cas de la prescription d'anticoagulants oraux du type anti-vitamine K, sujette à de nombreux accidents. Les travaux de l'unité Inserm 490 dirigée par Philippe Beaune et publiés dans Blood viennent de montrer que deux polymorphismes génétiques des patients suffisent à expliquer 50% des variabilités dans la réponse. Grâce à des tests ADN simples, on peut espérer adapter au mieux la prescription de ces anticoagulants et les rendre plus sûrs.

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    Les anticoagulants oraux de type warfarine ou acenocoumarol (AC) sont les médicaments les plus largement prescrits en préventionprévention et en traitement des troubles thromboemboliques veineux et artériels. Or, toute la difficulté de la gestion d'un traitement anticoagulant repose sur la réponse extrêmement variable des patients à la dose prescrite. À quantité égale, on risque des hémorragies chez certains, tandis que la même dose sera insuffisante pour d'autres et donc à risque de thrombose.

    Ces anticoagulants oraux ont été récemment rendus responsables d'un certain nombre d'effets secondaires graves ayant nécessité une hospitalisation.

    Source Philippe Beaune. U490 Inserm.

    Source Philippe Beaune. U490 Inserm.

    Si cette différence dans la réponse pharmaco-toxicologique est liée de manière certaine à des facteurs environnementaux, des facteurs génétiques propres aux individus ont également été mis en évidence.

    Les travaux de Philippe Beaune et de ses collègues de l'unité Inserm 490 « Toxicologie moléculaire », en collaboration avec le Centre d'Investigation Clinique St Antoine et publiés dans Blood ont tenté de mesurer l'impact des variations génétiques de deux enzymesenzymes, l'une du métabolisme de l'anticoagulant, l'autre de sa cible (la vitamine Kvitamine K), dans la réponse à l'acénocoumarol, un anti-vitamine K largement prescrit. Une dose unique a été administrée à 270 volontaires sains chez lesquels l'effet pharmacologique a été mesuré et l'ADNADN analysé.

    L'équipe a étudié les polymorphismes de ces deux gènesgènes, le cytochromecytochrome P450 2 C9 (CYP2C9), enzyme principale responsable du métabolisme hépatique des anticoagulants oraux, et le gène VKORC1, cible des anti-vitamines K et montré que seuls deux polymorphismes génétiquespolymorphismes génétiques, l'un dans le CYP2C9 et l'autre dans le VKORC1 étaient associés à la réponse pharmacologique des patients.

    De plus, l'équipe a démontré qu'à eux seuls, ces variations dans l'ADN des patients permettaient d'expliquer 50% de la variabilité de la réponse.

    INSERM

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    Une simple étude génétique (génotypagegénotypage) de ces deux polymorphismes permettrait de rendre la prescription d'acénocoumarol plus sûre en prédisant un risque de surdose avant la mise en place du traitement. On pourrait ainsi réduire de manière conséquente le nombre d'accidentsaccidents actuels.

    L'utilisation de cette nouvelle approche de la prescription d'acénocoumarol sera prochainement validée dans l'unité de pharmacogénétique de l'Hôpital Européen Georges Pompidou.