Epilepsie : une piste thérapeutique ciblée

L'épilepsie est une maladie neurologique très fréquente qui affecte 1 à 2% de la population mondiale. Il existe de nombreux types d'épilepsies qui peuvent impliquer des régions du cerveau très différentes. L'épilepsie du lobe temporaltemporal est la forme la plus fréquente chez l'adulte. Dans cette manifestation, les neurones atteints se trouvent dans le lobe temporal du cerveau, en particulier dans une petite région qui joue un rôle clé dans la mémoire : l'hippocampehippocampe. Les médicaments sont souvent inefficaces contre cette forme d'épilepsie, qui ne peut alors être traitée que par chirurgie.

Les causes de l'épilepsie ne sont actuellement pas connues. Il a été démontré dans le cas de l'épilepsie du lobe temporal que d'une part le phénomène d'excitation des neurones est augmenté, et d'autre part les signaux d'inhibitioninhibition sont diminués.

Christophe Bernard a testé une hypothèse complémentaire selon laquelle le mode de fonctionnement des neurones de l'hippocampe serait modifié dans le cas de l'épilepsie du lobe temporal, ce qui rendrait les neurones plus excitables.

Réseau neuronal et épilepsie

Les neurones constituent des réseaux et communiquent entre eux par des signaux électriques (appelés potentiel d'actionpotentiel d'action), relayés par des signaux chimiques, les neurotransmetteursneurotransmetteurs. Les neurones sont constitués d'un corps cellulaire (où se trouve le noyau) duquel partent deux types de prolongement : des dendritesdendrites et des axonesaxones (voir schéma). Les dendrites reçoivent des informations en provenance d'autres neurones (voie d'entrée) et les axones transmettent l'information que le neurone génère vers les neurones auxquels il est connecté (voie de sortie). Le transfert d'information se produit au niveau de la synapsesynapse, la zone de contact entre un axone et une dendrite. Le potentiel d'action va se propager dans tous les axones du neurone (qui jouent le rôle de câbles électriques). Les neurotransmetteurs libérés par le potentiel d'action vont se fixer sur des protéinesprotéines spécialisées qui vont créer un petit courant dans les dendrites. Ces courants peuvent être positifs (de nature excitatrice) ou négatifs (de nature inhibitrice). Quand la somme des courants électriquescourants électriques reçue par un neurone atteint un seuil, le neurone envoie lui-même un signal, il « décharge » ou émet un potentiel d'action. La crise d'épilepsiecrise d'épilepsie se traduit par la décharge massive et synchronesynchrone de milliers de neurones.

Représentation schématique du mode de communication entre les neurones.

Un neurone excitateur (rouge) et un neurone inhibiteur (bleu) de l'hippocampe sont représentés. Les potentiels d'action naissent au niveau du corps cellulaire et vont se propager à la fois dans les axones et dans les dendrites. Les flèches doubles indiquent le sens de propagation des potentiels d'actions. Lorsqu'un potentiel d'action arrive au niveau de la synapse, des moléculesmolécules sont libérées. Ces molécules peuvent se fixer sur des protéines spécialisées situées sur la dendrite pour générer un courant électrique de faible amplitude. Les potentiels d'action (barres verticales sur la partie gauche du schéma) peuvent aussi de propager dans les dendrites. Dans le tissu sain, l'amplitude du signal diminue (noir) au fur et à mesure que le potentiel d'action s'éloigne du somasoma alors que dans le tissu épileptique l'amplitude reste importante (bleu).

Les canaux, régulateurs de la propagation du signal dans les neurones

Les neurones sont entourés d'une membrane isolante contenant des protéines spécialisées (canaux) ne laissant passer que certains ionsions, générateursgénérateurs d'un courant positif ou négatif. Lorsque le neurone émet un potentiel d'action, celui-ci va se propager non seulement dans l'axone (voie de sortie) mais aussi à rebours dans les dendrites (comme un écho). Afin de ne pas saturer les dendrites avec ce signal électrique dont l'amplitude est très grande lorsqu'il est généré, son amplitude diminue au fur et à mesure qu'il s'éloigne du corps cellulaire et qu'il se propage dans les dendrites. Cette atténuation est due à une augmentation progressive de la densité des canaux potassiumpotassium (protéines qui ne laissent passer que les ions K+) dans les dendrites.

Pour étudier les éventuelles modifications de fonctionnement des neurones dans l'épilepsie, Christophe Bernard a passé deux années aux Etats-Unis dans l'un des deux seuls laboratoires au monde capable de réaliser des mesures de propagation du courant au niveau des dendrites.

A partir d'un modèle de rats présentant des crises d'épilepsie de manière chronique, le chercheur de l'Inserm a étudié les canaux des dendrites. Dans le tissu épileptique, il montre une perte chronique du contrôle du potentiel d'action par les canaux potassium. Cela s'explique par une diminution du nombre de canaux potassium dans les dendrites.

Il observe également que les neurones produisent une série de molécules qui vont se fixer sur les canaux restant, les rendant moins performants et entraînant une plus grande excitabilité du tissu épileptique. Le phénomène observé ici démontre pour la première fois que le dysfonctionnement des canaux dans les dendrites peut être acquis au cours de la maladie. Jusqu'à aujourd'hui, ces canalopathies (ou maladies des canaux) étaient connues comme des maladies génétiquesmaladies génétiques rares liées à des mutations des canaux. Ces dysfonctionnements étaient uniquement considérés comme innés. Christophe Bernard apporte la preuve que les canalopathies peuvent être acquises.

De plus, lorsque les neurones sont traités avec du U0126, une droguedrogue à large spectrespectre qui empêche ces molécules de se fixer sur les canaux potassium, leur fonctionnement se rétablit : la propagation du signal et l'excitabilité des neurones redeviennent presque normales.

Ces résultats ouvrent donc une voie thérapeutique dans l'épilepsie du lobe temporal. En effet, il est envisageable de développer un médicament qui aurait la même cible finale que le U0126, mais qui pourrait agir de manière spécifique sur les canaux K+ des neurones.

Ces travaux ouvriront probablement de nouvelles voies de recherche. En effet, les canalopathies acquises pourraient aussi participer aux dysfonctionnements observés dans d'autres maladies du système nerveux (maladie d'Alzheimermaladie d'Alzheimer, maladie de Parkinsonmaladie de Parkinson ...).