La neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL), est une maladie héréditaire qui se manifeste à l'adolescence par une baisse brutale et bilatérale de la vision pouvant conduire à la cécité. Elle est causée par des mutations de l’ADN mitochondrial qui affectent la production de la protéine ND4. Cette perte visuelle intervient généralement chez l'homme jeune sur un œil, puis quelques mois plus tard, sur le deuxième œil. La pathologie touche une personne sur 30.000 à 50.000.

Dans l'espoir d'aider ces patients, l'équipe de Marisol Corral-Debrinski avec José-Alain Sahel et Serge Picaud à l'Institut de la Vision (Inserm/Sorbonne Université/CNRS) a mis au point un traitement qui repose sur une nouvelle approche de thérapie génique, permettant pour la première fois au monde de corriger un défaut d'un gènegène mitochondrial (le gène ND4).

La thérapie géniquethérapie génique est une stratégie thérapeutique qui consiste à introduire du matériel génétiquematériel génétique dans des cellules pour soigner une maladie. Pour permettre au traitement de pénétrer correctement dans les cellules d'un patient, les scientifiques utilisent, dans la plupart des cas, un vecteur viral qui assure son transport jusqu'au noyau. Mais, pour utiliser cette stratégie dans la neuropathie optique héréditaire de Leber, les chercheurs étaient confrontés à un obstacle majeur : comment cibler la mitochondriemitochondrie alors que le vecteur viral introduit l'ADNADN porteur du gène correct dans le noyau ?

Cette photo est issue de travaux de recherche sur la thérapie génique dans le traitement de la cécité. Rétine de primate non humain après le transfert d’un gène de protéine fluorescente par un virus adéno-associé (AAV). On distingue les cellules photoréceptrices à cônes (en vert) ayant intégré le gène. © Elisabeth Dubus, Inserm

L'injection produit une amélioration bilatérale 

L'équipe a développé une approche innovante qui consiste à ajouter au gène des séquences d'ADN dites « séquences d'adressage ». Leur fonction est d'assurer que la traduction du matériel génétique en protéines fonctionnelles se fasse directement au contact des mitochondries. Le traitement a ensuite été évalué dans un essai cliniqueessai clinique international multicentrique produit par un consortium en Europe et aux États-Unis, comprenant les équipes de Patrick Yu-Wai-Man de l'UCL Institute of Ophthalmology et de José-Alain Sahel (professeur à Sorbonne Université et directeur de l'Institut de la Vision) à la Fondation Ophtalmologique Rothschild et du CHNO des Quinze-Vingts.

Dans l'essai clinique baptisé « Reverse » qui portait sur 37 patients, les chercheurs ont démontré l'efficacité de cette approche par la mesure d'une réelle amélioration clinique. En effet, ils ont montré que l'injection du vecteur de thérapie génique dans un œil permettait une amélioration bilatérale de la vision chez plus de trois quart des patients. L'amélioration se traduit par une augmentation moyenne de 15 lettres EDTRS pour l'œil traité -- 3 lignes sur le tableau de lettres utilisé pour déterminer l'acuité visuelleacuité visuelle chez les ophtalmologistes.

Un traitement contre la cécité qui ouvre d'autres perspectives

Cet effet bénéfique sur les deux yeux, à la suite d'une injection dans un seul œil, était inattendu. Pour mieux comprendre le phénomène, GenSight Biologics, start-upstart-up issue de l'Institut de la vision qui a mis au point et réalisé le développement clinique de ce traitement, et les auteurs de l’étude ont testé à nouveau la thérapie chez l’animal et ont montré que cet effet bilatéral s'explique par le transfert du gène sain d'un œil à l'autre.

« Cette découverte ouvre des perspectives nouvelles pour le traitement des patients atteints de neuropathie optique de Leber, alors qu'il n'en existait jusqu'à aujourd'hui aucun de réellement efficace. Nos résultats démontrent l'efficacité de cette thérapie génique innovante dans l'œil, ce qui offre une véritable option thérapeutique contre la cécité pour les patients. Ils ouvrent par ailleurs des perspectives pour son applicationapplication pour d'autres maladies mitochondriales dans d'autres tissus », soulignent les auteurs de l'étude.

À la suite de ces travaux, une demande d'Autorisation de Mise sur le MarchéAutorisation de Mise sur le Marché (AMM) du vecteur de thérapie génique innovant, testé dans l'essai et appelé Lumevoq, a été déposée en septembre par GenSight Biologics, auprès de l'Agence réglementaire européenne (EMA).

Des patients recouvrent la vue grâce à la thérapie génique

Article de Agnès RouxAgnès Roux, publié le 20 janvier 2014

Un essai de thérapie génique a permis d'améliorer la vue de six personnes atteintes d'un trouble oculaireoculaire irréversible. Ce résultat prometteur démontre l'efficacité de cette technologie médicale pour soigner les pathologies de la vision.

Parfois critiquée pour ses échecs, la thérapie génique apparaît aujourd'hui comme un axe de recherche prometteur pour traiter certaines maladies génétiques. Comme son nom l'indique, cette technique consiste à introduire un morceau d'ADN dans l'organisme afin de remplacer un gène déficient ou de modifier l'expression d'un gène d'intérêt chez un patient. Depuis ses débuts à la fin des années 1980, de nombreux progrès ont été réalisés.

En mars 1999, les médecins Alain Fisher, Marina Cavazzana-Calvo et Salima Hacein-Bey-Abina obtenaient les premiers résultats positifs chez des enfants privés de défense immunitaire, appelés communément « enfants bulles ». Aujourd'hui, la plupart de ces patients vont bien et mènent une vie normale. Plus récemment, six enfants atteints de maladies génétiquesmaladies génétiques rares ont également pu être sauvés par cette méthode.

Ce schéma reprend le principe du fonctionnement de la thérapie génique, avec un adénovirus comme vecteur. Une fois injecté dans les tissus, le virus s'introduit dans la cellule et intègre son génome dans celui de cette dernière. Le gène d’intérêt va alors être lu et synthétisé par la cellule hôte. © NIH, Wikipédia, DP 

Loin de s'arrêter là, les chercheurs travaillent avec ardeur pour adapter cette technique moderne à d'autres pathologies. Selon l'Inserm, en 2008, plus de 1.400 essais cliniques de thérapie génique étaient en cours dans le monde, dont 39 en France. Certains d'entre eux visent à soigner des troubles rares mais les deux tiers sont destinés à traiter les cancers. Des études sont également menées pour tester cette méthodologie dans le cadre de maladies neurodégénérativesmaladies neurodégénératives comme Alzheimer ou Parkinson.

La thérapie génique adaptée à l’œil

Un nouveau succès de la thérapie génique vient d'être achevé très récemment. Des scientifiques de l'université d'Oxford ont en effet obtenu des résultats très prometteurs dans le traitement de la choroïdérémie, une pathologie incurable rare entraînant une perte progressive de la vision. Les patients touchés par ce trouble oculaire portent une mutation dans le gène CMHCMH présent sur le chromosomechromosome X. Cette défiance génétique affecte les cellules de la rétine qui deviennent peu à peu incapables de détecter la lumièrelumière. L'expérience, publiée dans la revue The Lancet, a permis d'améliorer la vision de deux des malades.

Pour cette étude, les chercheurs ont recruté six patients âgés de 35 à 63 ans et leur ont injecté dans la rétinerétine un virusvirus contenant le gène CMH natif. Ce virus peut alors s'insérer dans le génome des cellules de l'œil, ce qui permet au nouveau gène de s'exprimer et de redonner aux cellules leur sensibilité vis-à-vis de la lumière.

Deux des patients voient beaucoup mieux

« Je suis absolument ravi des résultats », a déclaré Robert MacLaren, le principal auteur de cette étude. Et il a de quoi l'être. En effet, alors que Jonathan Wyatt âgé de 63 ans avait de la peine à voir avant l'expérience, la thérapie génique lui a permis d'améliorer sérieusement sa vision : il peut aujourd'hui lire trois lignes plus bas sur le tableau de contrôle des opticiensopticiens ! Globalement, six mois après l'opération, les six patients ont tous récupéré leur vision d'avant et deux d'entre eux voient maintenant beaucoup mieux. Ils ont également tous rapporté une meilleure sensibilité à la lumière et une vision nocturne plus performante. « Les couleurscouleurs des arbresarbres et des fleurs me semblent beaucoup plus vives et j'ai pu apercevoir à nouveau des étoilesétoiles, chose qui ne m'était pas arrivée depuis mes 17 ans », raconte un des heureux participants. Les auteurs restent cependant prudents et veulent continuer à suivre les patients pour voir si les améliorations se poursuivent.

Selon les scientifiques, ces résultats montrent que la thérapie génique est efficace pour soigner des maladies oculaires. Dans le futur, ils souhaiteraient opérer des personnes plus jeunes afin d'empêcher très tôt la progression de la maladie. Ils aimeraient également adapter cette méthode médicale à d'autres pathologies de l'œil comme la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLADMLA), un trouble fréquent qui entraîne une perte progressive de la vision avec les années. Cependant, de nombreuses études sont nécessaires pour identifier les gènes responsables de cette maladie et mettre au point une thérapie génique spécifique.