Six histoires médicales qui illustrent l'importance vitale des essais cliniques

C'est l'urgence. Nous sommes « en guerre ». Il faut traiter et vite, sans faire d'essais cliniques. Telle est la rhétorique de ceux qui souhaitent la généralisation du traitement du Covid-19 par la chloroquine. Une pétition a même récolté plus de 200.000 signatures à ce sujet. Un sondage relate que 59 % des Français croient en l'efficacité de la chloroquine dans le traitement du Covid-19. Doit-on rappeler qu'un fait scientifique ne se décide pas ? Il s'impose à nous. « Est-ce que les Français peuvent me dire si bag6 (un gène codant pour une protéine) a un vrai rôle dans la thermotolérance ? Cela m'éviterait de longs mois de recherche. Merci », tweetait ironiquement Anthony Guihur, chercheur en biologiechercheur en biologie moléculaire à l'université de Lausanne.

Mais soit, passons. Un retour sur quelques histoires de la médecine permettra de constater que, souvent, prendre un peu plus de temps, même dans l'urgence, même avec des moléculesmolécules bien connues, c'est nécessaire pour éviter de tuer des gens. Oui, la méconnaissance et l'excès de confiance tuent.

Il était une fois des essais cliniques... 

Avant de passer aux histoires croustillantes mais néanmoins tragiques, il faut revenir brièvement sur ce qu'est un essai clinique et sur son histoire. Un essai clinique, selon le Comité international des Rédacteurs de Revues Médicales, se définit comme « Tout projet de recherche qui affecte de façon prospective des sujets humains à des groupes d'intervention et de comparaison afin d'étudier la relation de cause à effet entre un acte médical et l'évolution d'un état de santé. » Pour cela, une méthodologie rigoureuse est mise en œuvre pour appréhender seulement l'efficacité du traitement et rien d'autre. Un essai clinique se constitue de plusieurs phases qui prennent toutes plus ou moins de temps. C'est pour cela que l'arrivée d'un nouveau médicament sur le marché prend un temps considérable.

D'abord, il faut que des pistes soient découvertes par la recherche fondamentale. Ensuite, il faut que ces mêmes pistes soient confirmées par des études sur des cultures de cellules et sur l'animal. Après tout ce long processus seulement, les essais chez l'Homme peuvent débuter. Ces derniers se déroulent en quatre phases. Les deux premières phases ont pour objectif de confirmer ou d'infirmer l'activité décelée in vitroin vitro et in vivoin vivo, de vérifier la tolérance et d'adapter le dosagedosage optimal. La troisième mesure l'efficacité propre d'un médicament par rapport à un groupe de patients traités par un simulacre. La quatrième phase, c'est la pharmacovigilance. Le médicament peut être prescrit par les médecins, et les patients rapportent les effets secondaires qui ont échappé aux études, celles-ci ne pouvant pas en saisir la réalité complexe (long terme, interaction hôte-médicament-environnement, etc.). 

L'essai clinique est un concept relativement ancien. Déjà, en l'an 1000, AvicenneAvicenne, physicienphysicien et philosophe du monde arabe, décrivait dans son encyclopédie ce qui peut s'apparenter aux prémices des essais cliniques. Pourtant, il a fallu attendre sept siècles encore pour que le premier essai clinique voit le jour : celui de James Lind pour déterminer l'efficacité des agrumes contre le scorbutscorbut (même s'il était farouchement convaincu que cela ne venait pas d'une substance contenu par les agrumes...). C'est le premier essai clinique avec des groupes contrôles. Au fil des siècles, la méthode s'est perfectionnée (utilisation d'un placeboplacebo, randomisation, réplicationsréplications, etc.) parallèlement à l'évolution de la méthode scientifique. Pourtant, les essais cliniques n'étaient pas toujours systématiques lorsque les médecins étaient relativement sûrs d'eux ; ils étaient pratiqués sur le tard pour certaines thérapiesthérapies dont on était persuadé qu'elles sauvaient des vies.

Dans l'histoire des traitements médicaux, il n'était pas rare de se tromper. © opolja, Adobe Stock

Quand la médecine tuait des patients ! 

Voici l'histoires de ces traitements qui, pendant plusieurs années, ont tué des patients au lieu de les soigner, soit parce que l'hypothèse était d'une logique biologique imparable, soit parce que le traitement était efficace sur certains critères biologiques. Sans plus attendre, commençons. 

L'essai Crash... porte bien son nom

Cet essai clinique a été publié dans le prestigieux journal médical The Lancet en 2005 et a inclu plus de 10.000 patients. Son objectif était simple : déterminer si l'utilisation de corticoïdes (des médicaments anti-inflammatoiresanti-inflammatoires puissants) était bénéfique chez les patients atteints d'un traumatisme crânientraumatisme crânien. Avant sa publication, les médecins mettaient parfois les personnes ayant subi un choc violent à la tête et peu conscientes (avec un score de Glasgow inférieur à 15) sous perfusionperfusion de corticoïdescorticoïdes. Pourquoi ? Sur le plan biologique, le raisonnement est imparable. Le choc induit une inflammationinflammation de mauvais pronosticpronostic qui induit le décès dans le pire des cas. Autrement dit, pour formaliser : A induit B qui induit (ou peut induire) C. Si on supprime B, on supprime (ou on réduit le risque de) C. Mais la médecine, loin d'être fâchée avec la logique aristotélicienne, n'a pas toutes les informations en sa possession. Elle ne sait pas tout (cet argument n'est pas valable pour défendre les fausses médecines telles que l'homéopathie). En effet, l'essai Crash conclut, après six mois d'études, que les patients sous corticoïdes meurent 7 à 24 % plus que le groupe contrôle et souffrent 5 à 10 % plus d'invalidité grave que ce même groupe. Jusqu'à la publication de cet essai clinique, on estime que les médecins « ont tué » 40 personnes chaque année en pensant servir le serment d'HippocrateHippocrate.

L'essai Cast

Cela a été évoqué dans notre Live Facebook concernant la chloroquine. C'est le même principe que l'histoire précédente. Cet essai avait pour objectif d'évaluer le bénéfice apporté par certains traitements anti-arythmiques dans la préventionprévention de la mort subitemort subite chez les personnes ayant été victimes d'un infarctus du myocardeinfarctus du myocarde. En effet, on sait qu'après un infarctus, les patients qui s'en sortent ont plus de troubles du rythme cardiaque, notamment des extra-systolessystoles ventriculaires et que cela augmente considérablement le risque de mourir de mort subite. On a assisté au raisonnement identique. L'infarctus induit des troubles du rythme qui augmentent le risque de mourir d'une mort subite. Si on traite les troubles du rythme, on réduit logiquement le risque. L'essai recruta plus de 1.400 patients et arrive à la conclusion suivante : les anti-arythmiques, jusque-là largement prescrits par les médecins, ont causé deux fois plus de morts que dans le groupe placebo. Les auteurs attribuent l'excès de mortalité à la survenue d'ischémieischémie (un organe privé de sang) et à de la pro-arythmiearythmie. Certaines estimations dans la littérature scientifique suggèrent que les prescriptions avant les essais cliniques auraient tué environ 60.000 personnes.

La source provient d'un livre dont nous n'avons pas pu consulter les références. L'information est donc à prendre avec des pincettes.

L'essai USSCHFTP

Dans cette histoire, on a encore laissé mourir des patients par manque de connaissance mais dans l'autre sens. À cause d'une contre-indication médicale. Jusqu'en 1996, date de l'essai clinique en question, les bêta-bloquantsbêta-bloquants (une classe de médicaments qui réduit le rythme cardiaque) étaient contre-indiqués chez les patients souffrant d'insuffisances cardiaques. Même logique aristotélicienne à l'œuvre : si les bêta-bloquants calment le cœur, ils doivent sûrement aggraver la situation chez des patients dont le cœur a déjà du mal à bien pomper le sang. Sauf que l'essai clinique a montré exactement l'inverse. Les bêta-bloquants réduisaient de 38 % le risque combiné de mourir ou d'être hospitalisé. 

Le fluor pour les os des femmes ménopausées 

Avec cet essai, nous rentrons dans les histoires où les expériences ont guidé la pratique médicale sur la base de critères de substitution. Chez des femmes ménopausées qui souffraient d'ostéoporose, le fluorfluor était largement prescrit car son action avait été démontrée pour renforcer la densité osseusedensité osseuse de l'os spongieux. Mais lorsqu'un essai clinique a été entrepris pour vérifier que l'action était bien effective sur les critères cliniques (car c'est bien cela qui importe à la fin), on remarqua que la densité augmentait bel et bien au niveau de l'os spongieux dans le groupe traité mais qu'elle diminuait sur l'os cortical (une autre partie de l'os) et que le nombre de fractures vertébrales était similaire. PisPis encore, les fractures non-vertébrales étaient beaucoup plus fréquentes dans le groupe traité. En plus de n'avoir aucune efficacité, ce traitement, prescrit depuis des années, amenait son lot d'effets secondaires et torpillait potentiellement la qualité de vie des patientes.

Le rosiglitazone pour le diabète 

Ce médicament a été autorisé à la vente sur le marché (il ne l'est plus aujourd'hui en France) grâce à son effet démontré sur la réduction de l'hémoglobinehémoglobine glyquée (un marqueur biologique pour déterminer le taux de sucresucre sanguin des derniers mois). En effet, une hémoglobine glyquée plus basse est le signe d'un diabètediabète contrôlé. Puis, vient un jour où des chercheurs se sont posé la question de l'effet sur la mortalité cardiovasculaire de ce traitement -- c'est le principal facteur de risquefacteur de risque chez les personnes diabétiquesdiabétiques. Ils ont compilé les données provenant de 42 essais cliniques et sont arrivés à la conclusion suivante : le traitement que l'on pensait utile, augmente au pire de 274 % (l'intervalle de confiance est compris entre 0,98 et 2,74) le risque d'accidentaccident cardiaque. 

Les bêta-carotènes pour les fumeurs 

Cette dernière petite histoire est bien connue dans le milieu de la nutrition. Elle illustre un autre type d'excès de confiance. En effet, dans les années 1990, la plupart des études d'observation montraient que le risque de cancer du poumoncancer du poumon chez les fumeurs était plus faible chez ceux qui avaient un apport en végétaux (et donc en bêta-carotènecarotène) plus élevé ; à cette époque, on ne connaissait pas l'effet matrice des aliments. Mais, lorsque des essais cliniques (notamment l'essai Caret) ont été entrepris pour mettre cette hypothèse à l'épreuve de la méthode scientifique (et heureusement qu'ils ont été réalisés), la plupart ont été arrêtés en chemin : la supplémentation induisait plus de cancers du poumon que le placebo. 

La réalité complexe est difficilement appréhendée par nos petits cerveaux. © olly, Adobe Stock

Pour conclure 

Comme dans toute bonne histoire, il nous faut une morale. En voici deux.

La première : nous sommes loin, très loin, de comprendre ne serait-ce qu'une infime partie de la réalité complexe du monde dans lequel nous vivons. Nous pensons comprendre un mécanisme (corticoïdes et inflammation, arythmie et mort subite, bêta bloquants et insuffisance cardiaqueinsuffisance cardiaque), une relation biologique en chaîne (fluor --> densité osseuse --> fractures / rosiglitazone --> hémoglobine glyquée --> système cardiovasculaire) ou avoir une certitude empirique (bêta-carotène --> diminue le risque de cancer du poumon) mais nous ne mesurons pas l'étendue de notre ignorance.

Cela porteporte un nom : « Ce que nous voulons voir et rien d'autre ». Cette formule, tirée de l'ouvrage de Daniel Kanheman, Système 1, Système 2 : les deux vitessesvitesses de la pensée, nous suggère que l'être humain est beaucoup trop concentré sur ce qu'il voit et pas assez sur ce qu'il ne voit pas. Dans le cadre des mécanismes, nous étions trop concentrés sur l'unique mécanisme sous nos yeuxyeux et nous n'avions pas pensé qu'une multitude d'autres mécanismes pouvaient être en jeu et apporter des effets délétères ou bénéfiques. Dans le cadre des relations biologiques, nous n'avions qu'un paramètre en tête sans penser à la pléthore d'autres paramètres et voies métaboliques que peut modifier un traitement. Dans le cadre de la certitude empirique, on pense intuitivement (à tort) que nos observations (polluées par d'innombrables facteurs de confusions) suffisent à inférer des causalités entre les phénomènes (seuls les essais cliniques permettent de faire cela en médecine). 

La deuxième : faire des essais cliniques n'est pas une lubie de méthodologistes rêveurs et avides de savoirs certains mais de personnes aussi pragmatiques qui savent qu'on peut faire des erreurs. En médecine, faire des erreurs, cela veut potentiellement dire, tuer des gens. Cela devrait nous faire comprendre que le réel est complexe et qu'il faut redoubler de prudence avant de faire n'importe quoi.

Note : Cet article a été très largement inspiré de la vidéo de Tristan, médecin de santé publique, vulgarisateur et vidéaste de la chaîne Risque Alpha. Pour aller plus loin encore, cet article de Juliette Ferry-Danini, docteure en philosophie de la médecine, sur l'introduction à l'éthique des essais cliniques et cette vidéo de Lê Nguyen Hoang, docteur en mathématiques, sur une potentielle révolution des méthodes des essais cliniques.