Un seul gène fait défaut et c’est l’asphyxie

Laurent Fasano et son équipe de l'Institut de biologie du développement de Marseille Luminy (IBDML, CNRS/Université de la Méditerranée), s'intéressent aux contrôles moléculaires de la différenciation des cellules au cours du développement embryonnaire. Leurs récents travaux ont permis d'identifier un gène, nommé Tshz3, impliqué dans la différenciation de certaines cellules, et qui est, entre autre, nécessaire à l'initiation de la respiration à la naissance chez la souris.

Laurent Fasano

Leur collaboration avec deux autres équipes du CNRS, le Laboratoire neurobiologie et développement (CNRS/Université Paris-Sud 11) et le Centre de recherche en neurobiologie - neurophysiologie de Marseille (CNRS/Université de la Méditerranée /Université Paul Cézanne) a mené à la publication de leurs résultats communs dans Journal of Neuroscience. Des travaux qui permettent d'envisager une meilleure compréhension de la mise en place de la respiration et de ses troubles, comme nous l'explique en détails Laurent Fasano.

Futura-Sciences : Vos travaux de recherche vous ont mené à découvrir un gène impliqué dans la respiration, nommé Teashirt3. Pourquoi ce nom ?

Laurent Fasano : Chez l'embryon de drosophile, j'ai identifié un gène qui s'exprime dans les segments du thorax et de l'abdomen, mais pas dans la tête ni la queue : ce profil d'expression évoque un TT-shirt. J'ai donc nommé ce gène « teashirt », et l'orthographe c'est pour le « french-spiritspirit » ! Le gène Teashirt3 (Tshz3) est l'une des trois versions équivalentes, chez la souris, du gène teashirt de la drosophiledrosophile.

Futura-Sciences : Que sait-on sur le gène Tshz3 ?

Laurent Fasano : Les gènes teashirt codent pour des protéines qui régulent l'expression d'autres gènes. Chez l'embryon de souris, le gène Tshz3 s'exprime dans le système nerveux et le mésenchymemésenchyme (tissu embryonnaire) de nombreux organes creux (intestin, poumonpoumon, vessievessie, uretèreuretère, etc), qui contribuera à former du muscle lissemuscle lisse. Dans l'uretère, il est nécessaire à la différenciation des cellules qui formeront les muscles lisses. Ainsi, en l'absence de Tshz3, ces cellules, appelées « progéniteurs musculaires lisses » ne se différencient pas en muscle lisse. Chez les embryons, l'absence du gène a pour conséquence une altération du fonctionnement de l'uretère et des reinsreins. Cette pathologiepathologie est semblable à ce que l'on observe chez l'homme en cas d'obstruction fonctionnelle de la jonction pyélouretèrale (jonction entre le rein et l'uretère) : les muscles lisses, indispensables au passage de l'urine du rein vers la vessie, ne sont pas fonctionnels.

Futura-Sciences : Par quels moyens avez-vous identifié le gène chez la souris ?

Laurent Fasano : Nous avons utilisé les caractéristiques du gène de drosophile pour identifier les gènes Teashirt chez les vertébrésvertébrés. Techniquement, nous avons utilisé la technique de PCRPCR à l'aide d'amorces dégénérées (amplification de séquences d'ADNADN plus ou moins spécifiques) pour isoler des séquences proches chez les vertébrés (souris, poulet, homme). Une fois identifié, le gène Tshz3 de souris a d'abord été inactivé par recombinaisonrecombinaison homologue dans des cellules souches embryonnairescellules souches embryonnaires. Ces cellules nous ont permis d'obtenir des animaux hétérozygoteshétérozygotes, possédant une copie du gène sauvage et une copie du gène inactivé. Pour obtenir des animaux homozygoteshomozygotes mutants (qui possèdent les deux versions du gène mutées), nous avons ensuite croisé un mâle et une femelle, tous deux hétérozygotes. L'analyse des embryons mutants nous a permis de mettre en évidence deux défauts : la différenciation des muscles lisses le long de l'uretère et la différenciation des neuronesneurones impliqués dans la mise en place d'une activité rythmique respiratoire. Concrètement, les souris mutantes nouvellement nées ne sont pas capables d'initier la respiration et meurent au bout de quelques minutes.

A la naissance, les embryons sauvages respirent normalement (à gauche) mais pas les embryons mutants (à droite). © Laurent Fasano / IBDML / CNRS

Futura-Sciences : Est-il vraiment le gène unique du premier souffle, ou d’autres gènes sont aussi impliqués ?

Laurent Fasano : Ce n'est pas LE gène unique, mais habituellement, les neurones qui contrôlent le rythme respiratoire sont absents lorsque d'autres gènes, connus pour affecter le développement de ces neurones, sont mutés. Chez les mutants Tshz3, ces neurones sont présents mais inactifs. Théoriquement, les souris mutées dans le gène Tshz3 permettent donc de pouvoir comparer des neurones mutants à des neurones normaux chez des souris saines. Dans le futur, cette analyse comparative pourrait permettre d'identifier ce qui dysfonctionne chez les neurones mutants. Chez les souris mutantes, nous avons aussi montré que les neurones moteursneurones moteurs du noyau ambigu, une structure du cerveaucerveau, dégénèrent. Ces neurones commandent les muscles des voies aériennes supérieures.

Futura-Sciences : Puisque ces travaux ont porté sur la souris, savez-vous si la version humaine du gène est similaire ?

Laurent Fasano : Nous savons que le gène TSHZ3 existe chez l'homme et les travaux de nos collègues à Mount-Sinaï (New-York, Etats-Unis) indiquent que ce gène est important pour la survie des neurones. Chez l'homme, le gène TSHZ3 a été impliqué dans la maladie d'Alzheimermaladie d'Alzheimer. Dans le futur, nous espérons déterminer si le gène TSHZ3 humain a une fonction dans le développement des neurones impliqués dans l'émergenceémergence du rythme respiratoire.

Futura-Sciences : Serait-il possible qu'il soit impliqué dans la mort subite du nourrissonmort subite du nourrisson ? Et si oui, quels moyens peut-on mettre en place pour l'éviter ?

Laurent Fasano : Pour le moment nous n'avons aucune indication permettant d'affirmer ni d'exclure que le gène TSHZ3 est impliqué dans la mort subite du nourrisson. Cette hypothèse mérite cependant d'être explorée en collaboration avec des équipes de génétiquegénétique humaine et des cliniciens.

Futura-Sciences : Peut-on envisager des dépistagesdépistages, et surtout des traitements chez les personnes ayant un gène TSHZ3 déficient ?

Laurent Fasano : Nous avons des collaborations en cours pour identifier des mutations dans le gène TSHZ3 chez l'homme qui seraient associées à des obstructions de la jonction pyélouretèrale. Dans le futur, nous souhaitons établir des collaborations pour identifier des mutations chez l'homme associées au gène TSHZ3 chez des patients qui souffrent de troubles respiratoires. La mise au point d'un test de dépistage est donc une perspective à long terme.