L’inactivation du chromosome X, un problème pour les cellules souches

Alors que, dans leurs cellules, les hommes ne contiennent qu'un seul chromosome X, les femmes en possèdent deux. Chez elles, l'un doit être inactivé pour éviter une surexpression des gènes. Les deux chromosomes X étant différents, le choix de celui qui sera inactivé n'est pas anodin. L'exemple le plus visuel est le cas de chats dits « écaille de tortuetortue » : l'expression différentielle des chromosomes X en fonction des cellules mène à des couleurscouleurs de pelage différentes. Dans d'autres cas plus graves, un dysfonctionnement de ce processus mène vers le développement de cancers. Cette question intéresse aussi les recherches sur la production de cellules souches thérapeutiques, indifférenciées mais qui évolueront ensuite, comme dans l'embryon. L'inactivation du chromosome X doit donc y être finement maîtrisée.

On sait que l'inactivation du chromosome X se fait au cours du développement embryonnaire mais des questions restent à élucider : le moment précis où cela se produit ou lequel des deux chromosomes X sera choisi. Alors que le mécanisme de cette inactivation est assez bien compris chez la souris, il semble plus complexe chez l'Homme. Des travaux publiés dans le journal Plos One démontrent que c'est encore plus compliqué que ce que l'on pensait !

Les cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) sont issues de blastocystes, des embryons de 6 à 7 jours composés d'une centaine de cellules. Les plus internes sont cultivables in vitroin vitro et servent de modèle pour l'étude de l'inactivation du chromosome X lors de l'embryogenèseembryogenèse. Des études antérieures avaient montré trois états possibles des cellules en fonction de leur différentiationdifférentiation :

• des cellules dont l'inactivation du X est permanente,
• des cellules dont l'inactivation a lieu seulement après la différentiation cellulaire
• des cellules qui n'inactivent jamais leurs chromosomes X, même après différentiation.

Les cellules souches embryonnaires peuvent être repiquées, afin qu'elles se multiplient plusieurs fois dans un milieu nutritif in vitro. © Inserm

Encore un mystère

Habituellement, les lignées cellulaires issues d'embryons sont repiquées entre 20 et 100 fois dans les laboratoires, ce qui peut modifier le profil de l'expression des gènes, et il était supposé que c'était cela qui menait à l'hétérogénéité des états cellulaires. Des chercheurs de l'UCLA Broad Stem Cell Research Center ont travaillé avec dix lignées différentes de CSEh en tentant de minimiser les effets de la culture in vitro, en l'occurrence en limitant le nombre de repiquage des cellules.

L'inactivation du chromosome X est médiée par l'expression du gène XIST. C'est donc en mesurant précisément l'expression du gène qu'il est possible de savoir si un des chromosomes X de la cellule est inactivé ou non. Grâce à cette technique, les chercheurs viennent de montrer que les variations de l'inactivation du chromosome X se font plus précocement que ce que l'on pensait, même lorsque les cellules ne sont repiquées qu'entre 5 et 10 fois. Sur les dix lignées testées, les trois états possibles des cellules ont été observés.

Si cela peut s'expliquer par le fait que ces quelques passages sont suffisants pour induire une telle hétérogénéité, on ne peut pas exclure l'hypothèse d'une hétérogénéité déjà présente dans les cellules du blastocyste.

Ces résultats indiquent que la maîtrise d'un état d'inactivation du chromosome X homogène n'est pas encore au point. Toutefois, les chercheurs ne se démotivent pas et avancent pas à pas. Bien que les cellules souchescellules souches soient très attendues et porteuses d'espoir, mieux vaut rester prudent.