Les chercheurs européens ont mis au point une image tridimensionnelle d'une partie du virus de l'influenza impliqué dans la transmission des maladies entre les oiseaux et les humains, qui permettra la mise en place de nouvelles options pour traiter ou prévenir l'influenza.

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    Structure cristallographique du domaine de la polyméraseinteragissant avec la protéine importine alpha 5

    Structure cristallographique du domaine de la polyméraseinteragissant avec la protéine importine alpha 5

    L'étude, financée en partie par le cinquième programme-cadre (5e PCPC) de l'UE, est publiée en ligne par la revue Nature Structural and Molecular Biology (Biologie structurelle et moléculaire de la nature).

    Alors que l'apparition de la souche du virus virulent H5N1 de l'influenzainfluenza aviaire continue de se répandre dans le monde entier, l'inquiétude s'accroît quant à une mutation possible du virus qui donnera libre cours au transfert direct du virus d'un humain à l'autre. Selon les chiffres de l'organisation mondiale de la santéorganisation mondiale de la santé, 274 cas du virus H5N1virus H5N1 chez les hommes et 167 décès ont été confirmés depuis le début de l'apparition du virus en 2003. La plupart de ces personnes vivaient ou travaillaient à proximité de volailles infectées.

    Si le virus saute la barrière des espècesespèces, les résultats pourraient être catastrophiques. En 1918, 50 millions de personnes à travers le monde avaient péri durant une pandémie d'influenza provoquée par une mutation de la souche aviaire de la maladie.

    Pour la première fois, les chercheurs ont mis au point une image tridimensionnelle d'une partie de la polymérase, qui aidera à mieux comprendre les conséquences que pourraient avoir les changements mineurs dans la structure de cette protéine en facilitant au virus de se transmettre à travers les barrières d'espèces aviaires jusqu'aux humains.

    Lorsqu'une personne ou une volaille est touchée pour la première fois par l'influenza, le virus commence à se reproduire dans les cellules de l'hôte. La polymérase est responsable de la reproduction du génome viral et dirige la production de ses protéines, d'où son rôle prédominant dans le processus.

    Bien que la transmission du virus de l'hôte aviaire à l'hôte humain, provoquée par les changements mineurs dans la polymérase, soit un phénomène connu depuis un certain temps, la nature de la protéine rend son étude difficile.

    « Les scientifiques tentent depuis de nombreuses années de comprendre la polymérase de l'influenza et de trouver des médicaments pouvant agir sur les points faibles de cette protéine », commente Darren Hart, l'un des auteurs de l'article, du Laboratoire européen de biologie moléculaire (European Molecular Biology Laboratory - EMBL). « Mais personne ne pourrait avoir suffisamment de protéines pour analyser sa structure. »

    Pour obtenir un échantillon de la protéine, les chercheurs ont mis au point une nouvelle technique de contrôle nommée « expression des protéines solubles par troncation incrémentale aléatoire » (expression of soluble proteins by random incremental truncation - ESPRIT). « Nous avons mis au point un moyen d'utiliser des robotsrobots afin de contrôler des dizaines de milliers de conditions expérimentales et avons trouvé un morceau de la polymérase de l'influenza pouvant être utilisé pour nos travaux », explique le Dr Hart. « Ce morceau ne représente qu'une petite partie de l'intégralité de la protéine mais offre un aperçu intéressant du fonctionnement de la protéine et des conséquences de la mutation sur une gamme d'hôtes. »

    Des études portant sur la structure atomique de la protéine ont révélé un signal jusque-là négligé, qui est reconnu par la protéine humaine de transport nucléaire appelée importine alpha 5. Lorsqu'elle reconnaît le signal, la protéine importine alpha 5 transporte la polymérase dans le noyau de la cellule, dans lequel le matériel génétiquematériel génétique du virus est reproduit.

    En utilisant la source de rayons Xrayons X de haute intensité de l'Installation Européenne de Rayonnement SynchrotronInstallation Européenne de Rayonnement Synchrotron (European Synchrotron radiation Facility), les chercheurs ont pu générer une image haute résolutionrésolution de l'interaction de la polymérase et de la protéine importine alpha 5. Ces images ont permis de localiser les mutations sensées être impliquées dans la transmission de l'influenza aviaire aux humains à l'intérieur ou près du site de l'interaction. Selon les chercheurs, ces mutations pourraient influencer la capacité du virus à se reproduire dans diverses espèces en raison de leur effet sur l'efficacité du transport nucléaire.

    « L'interférenceinterférence avec la fonction de la polymérase pourrait aboutir à de nouvelles méthodes de traitement ou de préventionprévention de l'influenza, à condition d'obtenir une image détaillée du reste de la polymérase », explique Stephen Cusack, directeur du laboratoire de l'EMBL à Grenoble.

    Le projet FLUPOL financé par l'UE vise à obtenir davantage d'informations sur la protéine de polymérase. Ce projet est coordonné par l'EMBL et s'étendra sur trois ans. Il fait partie des 17 projets sélectionnés l'année dernière pour recevoir un financement après un appel de propositions spécial publié au titre du sixième programme-cadre (6e PC).

    « En joignant nos efforts à ceux des laboratoires européens, et grâce au soutien financier de la Commission européenne, nous explorerons la structure et la fonction de ce médicament clé et tenteront de caractériser les autres mutations impliquées dans la transmission du virus des volailles aux humains », commente le Dr Cusack.