Responsable d'une forte fièvre et de douleurs articulaires aiguës, le chikungunya ne bénéficie pas encore d'un traitement particulier ni d'un vaccin. On n'en soigne que les symptômes à grand renfort d'antalgiques et d'anti-inflammatoires. Mais en découvrant le rôle capital de la protéine FHL1 dans la réplication du virus dans le corps, des chercheurs auraient cependant trouvé une piste vers le développement tant attendu d'un traitement spécifique.

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    Sous la direction d'Ali Amara (Inserm, CNRS, Université de Paris) à l'Institut de recherche de l'hôpital Saint-Louis AP-HPHP, en collaboration avec l'équipe de Marc Lecuit (Institut Pasteur, Inserm, département des maladies infectieuses et tropicales de l'hôpital Necker-Enfants malades AP-HP et université de Paris), des chercheurs ont identifié une protéine cruciale pour la réplication du virus du chikungunya dans ses cellules cibles. Ces travaux, publiés dans la revue Nature, ouvrent des perspectives thérapeutiques dans la lutte contre le chikungunya.

    Le chikungunya est une maladie infectieuse causée par un virus transmis à l'Homme par les moustiquesmoustiques. Ce virus originaire d'Afrique a causé de récentes épidémies en Amérique, Asie, et dans l'océan Indien, notamment sur l'île de La Réunion. Le chikungunya porteporte bien son nom. Il signifie en langue makondée « l'homme qui marche courbé », car la maladie se caractérise par une forte fièvre et par des douleursdouleurs articulaires et musculaires intenses qui peuvent persister plusieurs mois. Ces douleurs sévères dont souffrent les patients les empêchent de se déplacer normalement et de mener leurs activités quotidiennes.

    FHL1, une protéine des cellules musculaires détournée par le virus

    Si les manifestations cliniques de la maladie sont bien décrites, les mécanismes permettant au virus d'infecter les cellules humaines et de se multiplier sont encore mal compris. Plusieurs travaux avaient déjà identifié certains facteurs des cellules hôtes impliqués dans la réplication du virus. Cependant, aucun n'avait réussi à expliquer pourquoi le virus cible les cellules musculairescellules musculaires et celles des articulationsarticulations de manière préférentielle, et engendre ces signes cliniques.

    Les chercheurs viennent de montrer que la protéine FHL1 est un facteur cellulaire clé pour la réplication et la pathogenèse du virus du chikungunya. FHL1 est une moléculemolécule présente majoritairement dans les cellules musculaires et les fibroblastesfibroblastes, les cibles privilégiées du virus. En temps normal, FHL1 participe au fonctionnement du muscle sain, et serait détournée de cette fonction par le virus pour assurer sa réplication dans les cellules cibles.

    “Le virus était incapable de se multiplier dans des cellules issues de patients souffrant d’une pathologie génétique rare.”

    Pour conduire cette étude, l'équipe d'Ali Amara a effectué un criblage systématique du génomegénome de cellules humaines par la technologie dite de CRISPR-Cas9CRISPR-Cas9 afin d'identifier les facteurs de l'hôte nécessaires à la réplication virale. Elle a ainsi isolé le gènegène codant pour la protéine FHL1. L'équipe a ensuite conduit une série d'expériences montrant l'incapacité du virus à infecter des cellules dont l'expression de FHL1 a été abolie.

    De plus, les chercheurs ont montré que le virus était incapable de se multiplier dans des cellules issues de patients souffrant d'une pathologiepathologie génétiquegénétique rare, la dystrophie musculaire d'Emery Dreifuss. Chez ces malades, la pathologie musculaire dont ils souffrent résulte de mutations du gène FHL1 responsables de la dégradation de la protéine FHL1. Les chercheurs ont montré que les cellules de ces patients sont résistantes au virus.

    Enfin, les chercheurs ont effectué des expériences in vivoin vivo chez des souris dont le gène FHL1 est invalidé. Ils ont montré que ces animaux sont totalement résistants à l’infection et ne développent pas de maladie, alors que le virus se multiplie et induit d'importantes lésions musculaires chez les souris exprimant une protéine FHL1 fonctionnelle. Ces observations démontrent que la protéine FHL1 joue un rôle clé dans la réplication et la pathogenèse du virus du chikungunya.

    Enfin un traitement spécifique au chikungunya en perspective ?

    Le rôle précis de FHL1 dans l'infection virale n'est pas encore entièrement compris. Les chercheurs ont découvert que FHL1 interagit avec une protéine virale connue sous le nom de NSP3. C'est en se liantliant à celle-ci que FHL1 participe à la réplication du virus.

    « Nous voulons maintenant comprendre les détails moléculaires de cette interaction. La prochaine étape est de définir pourquoi FHL1 est si spécifique du virus du chikungunya, et de déchiffrer au niveau moléculaire son mode d'action. La résolutionrésolution de la structure moléculaire du complexe FHL1-NSP3 pourrait constituer une avancée majeure dans le développement d'antivirauxantiviraux bloquant la réplication du virus », soulignent Ali Amara et Laurent Meertens, chercheurs à l'Inserm responsables de l'étude. À l'heure actuelle, seuls des traitements symptomatiques sont disponibles pour les patients souffrant d'une infection par le virus du chikungunya.