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Les protéines PARG ont pour fonction de réparer les lésions de l'ADN au niveau des cellules en dégradant des molécules chargées de modifier les protéines des chromosomes. À ce titre elles constituent une cible thérapeutique contre le cancer. Elles jouent aussi un rôle dans la transcription des gènes. © Anne Weston, Wellcome Images, Flickr, cc by nc nd 2.0
L'un des défis actuels des traitements contre le cancer est de les adapter au mieux aux patients : on parle aujourd'hui de traitements personnalisés (qui prennent en compte les profils génétiquesprofils génétiques ou métaboliques). Face à ce besoin croissant de personnalisation, la recherche fondamentale est plus que jamais nécessaire au développement de futurs traitements pertinents.
Des chercheurs strasbourgeois de l'Inserm et du CNRS au sein de l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC) et de l'Institut de recherche de l'école de biotechnologiebiotechnologie de Strasbourg (Irebs) se sont intéressés à la PARG. Cette moléculemolécule, déjà connue, est considérée actuellement comme une nouvelle cible thérapeutique prometteuse dans le traitement des cancers. L'équipe a mis en évidence son rôle dans le contrôle de l'expression des gènes. Leurs résultats sont publiés en ligne le 25 octobre 2012 dans la revue Molecular Cell.
Des erreurs dans l’ADN à colmater
Au cours de leur vie, les cellules subissent de nombreux stress. Certains ont pour conséquence d'endommager l'ADN. Les cellules possèdent heureusement plusieurs mécanismes permettant de réparer ces lésions, qu'elles doivent absolument mettre en place pour continuer à se diviser normalement. Soit la réparation s'effectue de manière optimale et la cellule reprend son cycle normal, soit la lésion reste en l'état et va provoquer la mort de la cellule, ou l'apparition d'anomalies pouvant entraîner des cancers.
L'ADN est la molécule fondamentale du vivant. En cas de lésions ou de mutations à des endroits précis du génome et surtout si celles-ci ne sont pas réparées, la cellule risque de s'emballer et de se diviser indéfiniment, formant une tumeur, cancéreuse ou non. © Peter Artymiuk, Wellcome Images, Flickr, cc by nc nd 2.0
L'un des mécanismes de réparation mis en œuvre est la « poly(ADPADP-ribosyl)ation ». Dans ce mécanisme, certaines molécules - les PARP, poly(ADP-riboseribose) polymérasepolymérase - détectent les cassures de l'ADN et provoquent la synthèse de poly(ADP-riboses) qui se lient aux protéinesprotéines, initialisant ainsi le système de réparation des lésions. Ce procédé est donc à la fois salvateur si la réparation se fait correctement mais également néfaste si celle-ci n'est pas bien effectuée.
Dans le cas d'un cancer, pour être sûr de provoquer la mort de ces cellules, des inhibiteurs de PARP sont actuellement en phase de test clinique comme adjuvantsadjuvants thérapeutiques afin de mieux sensibiliser les cellules cancéreuses à certaines chimiothérapies.
PARP et PARG comme cibles thérapeutiques du cancer
Du côté de la recherche fondamentale, les scientifiques savaient que le mécanisme de la poly(ADP-ribosyl)ation est réversibleréversible et finement régulé par la poly(ADP-ribose) glycohydrolase, ou PARG. PARP et PARG semblent donc constituer un tandem de molécules dédiées au maintien de l'intégritéintégrité du génomegénome. Le ciblage de PARG s'avère potentialiser l'action d'agents génotoxiquesgénotoxiques, faisant de cette molécule une nouvelle cible thérapeutique prometteuse dans le traitement de certains cancers, au même titre que PARP.
PARG est toutefois une molécule encore peu étudiée mais vu ses liens étroits avec PARP, les chercheurs se sont intéressés de très près à ses fonctions.
Dans ce nouveau travail, ils ont démontré que PARG, outre son rôle dans la réparation du génome, était impliquée dans la modulationmodulation de l'activité transcriptionnelle de la cellule.
Vu l'engouement actuel porté aux inhibiteurs de PARP et de PARG dans le traitement du cancer, il est indispensable de connaître précisément non seulement les fonctions et modes d'action de ces cibles thérapeutiques prometteuses, mais également les conséquences de leur invalidation. Cette étude est la première à mettre en évidence le mécanisme d'action de PARG dans la régulation de l'expression des gènes.
