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L'asthme est une maladie chronique inflammatoire et respiratoire causée par une réactivité anormale contre des allergènes de l'environnement. Parmi les nouvelles pistes actuellement en développement, la vaccination est l'une des approches prometteuses. Dans une publication à paraître dans la revue Human Gene Therapy, les chercheurs de l'Inserm et du CNRS (Université de Nantes) décrivent un vaccin novateur contre un des allergènes les plus rencontrés chez les patients asthmatiques. L'administration directe du vaccin dans le muscle d'une souris asthmatique grâce à un nanovecteur réduit significativement l'hypersensibilité à l'allergène et la réponse inflammatoire associée.
L'asthme allergique est une maladie respiratoire chronique affectant 300 millions de personnes dans le monde. Le nombre d'individus asthmatiques a doublé ces dix dernières années et près de 250.000 personnes meurent prématurément chaque année en raison de cette affection. Dans la majorité des cas, l'asthme est causé par une réactivité anormale à des substances de l'environnement appelées allergènes. D'un point de vue physiologique, cette hypersensibilité se traduit par une inflammation importante au niveau des bronches et des bronchiolesbronchioles des individus. Leur capacité à respirer correctement est alors altérée.
L'éternuement est l'une des manifestations qui permet à l'organisme de se débarrasser d'une molécule allergène qui passe dans les voies nasales. © James Gathany, Wikipédia, DP
Travailler à partir de l’ADN d’un allergène
Le traitement actuel consiste à administrer des corticoïdescorticoïdes qui traitent les symptômessymptômes et suspendent temporairement la maladie sans toutefois la guérir. Un traitement alternatif et pérenne de l'asthme allergique est basé sur un protocole dprotocole d'immunothérapieimmunothérapie spécifique communément appelé « désensibilisationdésensibilisation ». L'administration répétée de doses croissantes d'allergène vise à diminuer l'hypersensibilité et réduire les symptômes lors d'une exposition ultérieure. Néanmoins, l'efficacité de ce protocole reste limitée et très variable selon les patients.
Les chercheurs ont donc imaginé une technique de vaccination basée sur l'ADN de la substance allergisante. « Plutôt que d'administrer des extraits d'allergènes de manière répétée afin de diminuer la sensibilité, nous avons travaillé à partir de séquences d'ADNADN spécifiques (de l'allergène) responsables de l'allergie. Quelques études ont montré le potentiel thérapeutique de cette stratégie mais il fallait trouver des techniques s'assurant de la faisabilité chez l'Homme », explique Bruno Pitard, directeur de l'équipe Innovations en Biothérapie de l'Institut du thoraxthorax. Le passage à l'Homme exige effectivement que le traitement soit efficace à partir d'une faible dose d'ADN injectée.
Un nanovecteur fait disparaître l’asthme allergique
Les chercheurs ont d'abord tenté de prouver l'efficacité de cette vaccination à base d'ADN contre l'allergène spécifique, Derf1, dans un modèle animal pertinent mis au point par l'équipe PathologiesPathologies bronchiques et allergiesallergies dirigée par Antoine Magnan. En Europe, Dermatophagoides farinae 1 (Derf1) est en effet un allergène très commun véhiculé par l'acarienacarien Dermatophagoides farinae. Plus de la moitié des patients allergiques aux acariens produisent des anticorpsanticorps de type IgEIgE spécifiques (Derf1) contre cette substance et caractéristiques de la maladie.
Cette illustration montre la façon dont les chercheurs ont procédé pour réaliser l'expérience. À partir de l'ADN de l'allergène, ils ont pu placer le plasmide dans un nanovecteur. Une fois injecté, cet ADN sera traduit et transcrit en protéine contre laquelle le corps va produire des anticorps qui n'induiront pas d'allergie. © B. Pitard
En pratique, les chercheurs ont associé les séquences génétiquesgénétiques d'intérêt de l'allergène Derf1 avec un nanovecteur constitué d'un polymèrepolymère synthétique. Cette séquence d'ADN, transportée par une sorte de taxi moléculaire dans les cellules musculairescellules musculaires, assurant la synthèse protéique de l'allergène, a permis de moduler la réponse allergique aux acariens chez les animaux asthmatiques.
Le vaccin mis au point avec un modèle de souris saines a ensuite été optimisé avec un modèle de souris asthmatiques. Chez ces dernières il déclenche une fabrication d'anticorps spécifiques anti-Derf1 et une réponse cellulaire spécifique de Derf1, orientant ainsi le système immunitairesystème immunitaire vers une réponse non allergisante, protectrice lorsque l'allergène est rencontré. Les deux injections nécessaires et administrées à trois semaines d'intervalle ont réduit de manière significative l'hypersensibilité des voies aériennes et les niveaux de cytokinescytokines inflammatoires qui étaient en revanche présentes dans les poumonspoumons de souris asthmatiques non vaccinées.
Ces résultats valident tout le potentiel de ce nouveau nanovecteur pour la vaccination à ADN, qui est en cours de développement préclinique réglementaire pour les futurs essais cliniques chez l'Homme.
