Alzheimer : que faut-il penser de l'hypothèse virale ?

La maladie d'Alzheimer est toujours incurable. Est-ce que cela viendrait du fait qu'on ne s'attaque pas à « la cause » de la maladie mais à une de ses conséquences ? En effet, habituellement, en sciences médicales, on cherche à appréhender la ou les causes d'une pathologie pour pouvoir la traiter efficacement. Concernant la maladie d'Alzheimer, plusieurs hypothèses s'affrontent depuis des décennies dans le monde de la recherche pour expliquer l'accumulation des plaques amyloïdes, toujours considérée comme étant le marqueur clé de la maladie d'Alzheimer dans la conception actuelle de la physiopathologie de la maladie. Aujourd'hui, nous allons vous parler de l'hypothèse virale et du débat philosophique qui en découle. Cette hypothèse a fait l'objet d'un article récent dans la revue Nature. Pour cela, nous avons interrogé Jean-Charles Lambert, directeur de recherche à l'Institut national de la science et de la recherche médicale et neuroscientifique spécialisé dans la maladie d'Alzheimer et Raphaël Taillandier, enseignant en philosophie. 

Alzheimer : histoire de la recherche et consensus 

Futura : Depuis quand l'hypothèse des plaques amyloïdes comme cause de la maladie d'Alzheimer (MA) est-elle l'hypothèse dominante en tant qu'explication de la maladie ? 

Jean-Charles Lambert : C'est en 1983 qu'a été caractérisé le composant majeur des plaques amyloïdes : les peptides amyloïdes. À la base, les plaques amyloïdes sont surtout l'un des deux marqueurs (avec la dégénérescence neurofibrillaire) de la maladie. Elles font partie de critères anatomopathologiques qui définissent la MA. En 1987, on a pu déterminer par quelle protéine ces peptides étaient produits, que nous avons nommés protéine précurseur de l'amyloïde (PPA). C'est en 1991 qu'a eu lieu une découverte majeure : des mutations dans le gènegène codant pour les PPA responsables des formes monogéniques [qui implique un seul gène, ndlr] de la MA. Dès lors, des scientifiques comme John Hardy, en s'appuyant fortement sur les travaux génétiquesgénétiques de son époque, a émis l'hypothèse de la cascade amyloïde qui suggère que la formation des dépôts amyloïdes conduit à la dégénérescence puis à la mort neuronale. En 1995, de nouvelles preuves viendront renforcer cette hypothèse, lors de la découverte de mutations des gènes codant pour les présénilines 1 et 2 causant des formes familiales de la MA. Depuis, c'est l'hypothèse qui domine dans notre façon de faire de la recherche pour la maladie d'Alzheimer.

Futura : Quel est le consensus actuel du monde de la recherche concernant la ou les causes de l'accumulation des plaques amyloïdes (génétique, âge, infection, polluant, etc.) ? Y a-t-il des niveaux de preuves associés à l'importance de ces différents facteurs ? 

Jean-Charles Lambert : Avec le temps et les expériences, l'hypothèse décrite précédemment a considérablement évolué. Actuellement, ce qui fait consensus dans le monde de la recherche en MA, c'est : 

• la nocivité des peptides amyloïdes (en particulier les formes oligomériques) ; 
• le fait que la production de ces peptides n'est pas forcément linéaire mais résulte de la conjonctionconjonction de nombreux facteurs ; 
• le fait que l'inflammationinflammation induit un défaut de clairance des peptides amyloïdes par la microgliemicroglie (les macrophagesmacrophages du cerveaucerveau) conduit à une accumulation / favorisation de leur toxicitétoxicité à des niveaux subcellulaires (au niveau de la synapsesynapse, par exemple) ; 
• l'âge est le principal facteur de risquefacteur de risque de la MA ; 
• l'accumulation de protéine Tauprotéine Tau est aussi impliquée dans la survenue de la MA. 

À côté de ces consensus, il y a des hypothèses plus ou moins fortes pour les expliquer. Pour la numéro 2, énormément de spéculations sont faites sur l'agencement des différents facteurs dans la production de ces peptides. Cependant, la génétique est le facteur clé des formes sporadiques [les formes non héréditaires, ndlr] qui expliquent 60 à 80 % des cas. En ce qui concerne la microglie, on pense aussi qu'elle pourrait être réactivée par les peptides amyloïdes, ce qui conduirait à une phagocytosephagocytose des synapses. Ce mécanisme est essentiel au cours du développement cérébral mais devient inactif dans le cerveau de l'adulte sain. Aussi, des preuves s'accumulent concernant l'importance du métabolismemétabolisme des PPA. Leur dérégulation physiologique serait aussi en cause, et pas seulement le fait qu'elles produisent des peptides amyloïdes. Concernant l'âge, il est encore difficile de dire si l'association existe, car il faut laisser le temps aux différents mécanismes délétères causés par des facteurs externes, ou si l'âge est intrinsèquement un acteur du développement de la MA. 

L'âge est le principal facteur de risque de la MA. © Orawan, Fotolia

Pour ce qui est de l'hypothèse des germesgermes, elle a fait son apparition dans les années 1990, après que plusieurs types d'infections ont été observés et semblent surreprésentés chez les patients MA en comparaison avec des patients sains. Pour autant, cette hypothèse reste encore très controversée, aussi bien au niveau épidémiologique que mécaniste. De cette hypothèse ont découlé d'autres énoncés, comme le fait que les peptides amyloïdes puissent avoir une fonction antibiotiqueantibiotique. Lorsqu'elle a été formulée, cette proposition n'a pas manqué d'étonner dans son ensemble la communauté scientifique. Elle gagne en intérêt depuis quelques années avec l'accumulation d'évidences chez des modèles animaux et au sein d'enquêtes épidémiologiques, mais elle reste malgré tout très marginale. 

Ce qu'il faut garder en tête, c'est qu'au niveau d'évaluation expérimentale où se trouve l'hypothèse des germes, les facteurs de confusions sont encore nombreux (niveau socio-économique, niveau d'éducation, etc.). Pour l'instant, tout ce qu'on peut affirmer avec certitude, c'est que toutes les hypothèses que nous possédons mettent sur le devant de la scène la notion d'inflammation chronique à bas bruit, conduisant au développement sournois de pathologies, dont Alzheimer fait peut-être partie. 

Futura : On constate une bataille d'arguments entre les chercheurs qui soutiennent l'hypothèse virale et ceux qui n'y accordent pas de crédit. Les premiers suggèrent que l'échec successif des traitements cliniques, ciblant les peptides amyloïdes, ou encore la présence notable de ces peptides chez des personnes apparemment saines, suffit à remettre en question la suprématie de ces peptides au sein de la physiopathologie de la MA. De leur côté, les tenants de l'hypothèse classique évoquent que la raison pour laquelle les traitements échouent, c'est qu'ils sont donnés trop tardivement et, concernant la présence d'amyloïdes dans les cerveaux sains, se rabattent sur la densité des « touffes » de protéines Tau pour réfuter l'hypothèse virale. Que valent ces arguments à la lumièrelumière des preuves expérimentales actuelles ?

L'argument principal du rôle central de l'APP (et des peptides amyloïdes) est tout de même génétique avec les formes monogéniques. C'est un point assez fort à démonter même s'il est envisageable de penser que les formes monogéniques (précoces) et les formes sporadiques (plutôt tardives) ne sont peut-être pas les mêmes entités cliniques (un point qui est discuté même si le consensus va pour dire que c'est quand même la même maladie). L'argument du manque de traitement sera peut-être battu en brèche puisque le premier traitement anti-abeta vaccinal va peut-être être approuvé par la FDAFDA cette semaine. En fait, personne ne dit vraiment que l'hypothèse de la cascade amyloïde est fausse mais plutôt qu'on lui a donné beaucoup trop d'importance et qu'elle n'est que partie de la problématique Alzheimer. Il existe probablement plusieurs chemins pour démarrer la maladie et que cette hypothèse n'est qu'un des chemins possibles.

Étiologie concurrente et métaphysique de la maladie

Futura : Deux explications différentes s'affrontent dans le cadre de la MA. Comment déterminer la supériorité de l'une par rapport à l'autre ? 

Raphaël Taillandier : La discussion philosophique qui est au cœur de l'article paru dans Nature se situe au niveau de l'explication des plaques amyloïdes. Tout l'enjeu est de savoir ce qu'est une bonne explication. Qu'est-ce qu'expliquer ? Autrement dit, à partir de quel moment peut-on considérer que nous avons trouvé une explication satisfaisante pour un phénomène donné.

Futura : Comment définit-on une bonne explication ? 

Raphaël Taillandier : Première solution : expliquer, cela serait déterminer les conditions nécessaires et suffisantes pour qu'un phénomène advienne. Mais dans le cadre des maladies, cela est complexe. Prenons la Covid-19Covid-19, par exemple. L'infection à SARS-CoV-2SARS-CoV-2 est un élément nécessaire pour que la maladie advienne. Pour autant, il n'est pas suffisant. Il faut également que notre système immunitairesystème immunitaire réagisse de façon à produire l'ensemble des symptômessymptômes qui la caractérise. Si ce n'est pas le cas, on peut être considéré comme contagieuxcontagieux car nous savons détecter l'agent pathogènepathogène au sein des sécrétionssécrétions d'un patient, mais pas comme malade au sens strict. Il existe une théorie majeure de l'explication, développée par Carl Hempel (1905 -1997) : le modèle déductif-nomologique. Dans ce modèle, expliquer un phénomène, c'est le déduire d'un ensemble de lois qui définissent ces conditions nécessaires et suffisantes :

• le virusvirus SARS-CoV-2 est responsable de la maladie COVID-19 ;
• la maladie Covid-19 n'apparaît chez un patient qu'à partir d'un certain seuil d'inoculation ;
• Monsieur X a été infecté par un innoculum de SARS-CoV-2 inférieur à ce seuil ;
• conclusion (phénomène expliqué) : Monsieur X n'est pas tombé malade malgré son infection à SARS-CoV-2.

Dans la communauté scientifique concernant la maladie d'Alzheimer, comme cela a été dit plus haut, c'est l'explication génétique qui prime à l'heure actuelle. Une bonne explication, selon ce modèle, serait alors celle-ci : 

• certaines mutations génétiques (Mg1 ; Mg2 ; Mg3 ; etc.) sont codantes pour la formation des protéines dont proviennent les peptides amyloïdes et impliquent une surproduction de ces peptides ;
• une surproduction desdits peptides forme des plaques dont la toxicité déclenche une cascade neurodégénérative caractéristique de la MA ; 
• Monsieur X possède les mutations génétiques susmentionnées, par conséquent Monsieur X a la MA.

Cette théorie de l'explication a deux avantages. Le premier, c'est que la forme de l'explication contraint à ce qu'elle soit pertinente pour le phénomène concerné (pas d'explications décalées du phénomène). Le second, c'est que c'est un modèle testable.

Un lien entre gènes et formes graves de la maladie d'Alzheimer ? © Christoph Burgstedt, Fotolia

Futura : Justement, dans la MA, il existe des cas où les conditions génétiques ne sont pas remplies. Selon ce modèle, il faut donc revoir l'explication ? 

Raphaël Taillandier : La première limite de cette théorie, c'est qu'elle suppose qu'on peut rendre compte de tout phénomène par une relation nécessaire entre les conditions du phénomène et le phénomène lui-même. Or, nos théories scientifiques modernes sont pour la plupart probabilistes. C'est d'ailleurs une objection faite dans l'article de Nature parce que certaines personnes qui ont les mutations génétiques (donc qui remplissent les conditions du phénomène) ne contractent pas la maladie, et inversement des personnes qui la contractent ne possèdent pas ces mutations. On sait qu'il existe une corrélation entre ces gènes et les formes graves de la maladie, mais les conditions ne sont donc ni nécessaires ni suffisantes. 

Futura : Dès lors, si l'on reste dans le cadre de ce modèle explicatif, il faut revoir notre explication. Trouver d'autres conditions que nous aurions omises qui rendent compte du phénomène de façon nécessaire et suffisante ? 

Raphaël Taillandier : Oui, c'est exact. C'est ce qu'il se passe dans la communauté scientifique qui travaille sur la MA actuellement comme le mentionne l'article. Un prix d'un million de dollars de récompense est promis à l'équipe qui trouverait les conditions infectieuses nécessaires et suffisantes pour rendre compte de la maladie. Autrement dit, le mécanisme physiopathologique rendant compte de la maladie. Problème : l'explication infectieuse souffre de problèmes encore plus graves que l'explication génétique dans le cadre de notre théorie de l'explication. En effet, on ne sait pas si les virus détectés lors des autopsiesautopsies de patients atteints de la MA sont les causes de la maladie. Ils auraient très bien pu arriver après ou apparaître après le décès. 

Futura : Mais est-ce que cette théorie de l'explication n'est pas problématique pour rendre compte de la survenue des maladies dont les conditions nécessaires et suffisantes sont multifactorielles ? 

Raphaël Taillandier : Oui, c'est un des problèmes de la théorie. Elle suppose que l'on parvienne à faire la liste exhaustive des conditions de la maladie. Or, pour un ensemble de raisons, cette exhaustivité risque d'être inaccessible. Pour le faire, on a recours à ce qu'on nomme en philosophie des énoncés contre-factuels. Ce sont des affirmations conditionnelles qui portent sur un évènement qui ne s'est pas produit. Dans le cas de la MA, cela revient à dire « si le patient n'avait pas été infecté par le virus de l'HerpèsHerpès, alors il n'aurait pas contracté la MA ». Ces raisonnements sont importants dans le sens où ils doivent décrire tous les cas du phénomène, même ceux que nous n'avons pas encore rencontrés. Lorsqu'un énoncé contre-factuel se vérifie cela permet d'établir le fait que les conditions explicatives sont les bonnes. Mais, comme l'indique leur nom, les contre-factuels ne sont pas factuels, de sorte que l'on ne peut pas les tester. C'est une façon de dire que fournir une explication suppose d'établir une relation nécessaire entre des conditions et des conséquences, alors que nous n'avons bien souvent affaire qu'à des relations accidentelles ou contingentes entre les faits.

Futura : On remarque dans l'article de Nature que les deux hypothèses ne sont pas concurrentes mais complémentaires. Cela veut-il dire qu'elles pourraient être impliquées au sein du même mécanisme nécessaire et suffisant pour rendre compte de la maladie d'Alzheimer ? 

Raphaël Taillandier : Oui, c'est ce que suggère la découverte que rapporte l'article de Nature. Elle montre que les deux explications ne sont pas concurrentes mais fonctionnent ensemble. En effet, les gènes responsables de la MA dans l'hypothèse dominante semblent avoir un rôle immunitaire. Dès lors, on peut émettre l'hypothèse qu'il s'active en réaction à un stimulus infectieux. Nous avons tendance à affirmer des énoncés généraux sur tout un tas de phénomènes (ici la MA est d'origine génétique ou infectieuse), jusqu'à ce que nous nous rendions compte que, dans les conditions d'observations appropriées du phénomène en question, l'explication du mécanisme réunit en réalité les deux hypothèses. Il n'y aurait dès lors rien de farfelu dans le fait que l'explication de la MA puisse être déterminée par des conditions génétiques disposées par un contexte infectieux. La difficulté ici, comme dans beaucoup de maladies, c'est le caractère multi-factoriel de l'explication. Cette dernière rend la tâche de formuler des conditions nécessaires et suffisantes particulièrement ardue. La difficulté centrale est de parvenir à pondérer le rôle de chaque facteur connu. À quelles conditions une infection par le virus de l'herpès va-t-elle déclencher le débordement immunitaire rendu possible par les mutations ? Selon l'article, c'est ce qu'il reste à déterminer dans le cadre de l'hypothèse infectieuse. 

Futura : Qu'est-ce que cette synergiesynergie possible des deux hypothèses suggère concernant la métaphysique de la maladie d'Alzheimer ? 

Raphaël Taillandier : L'explication génétique soutient que la MA est liée à un dysfonctionnement interne de l'organisme. Autrement dit, elle serait une forme d'autodestruction du fait du dysfonctionnement d'un de ses propres mécanismes. Au contraire, l'explication infectieuse soutient que la MA est liée à une cause externe. L'infection par un pathogène est une condition nécessaire du déclenchement de la maladie. Deux questions se posent alors : comment soigner les malades sans savoir si la cause est interne ou externe ? Et si elle est interne, comment expliquer que l'avantage évolutif que devraient constituer ces mutations devient-il la source d'une maladie ? Faut-il considérer ça comme une forme de dérive génétiquedérive génétique. L'article de Nature démontre que le débat est en cours et qu'il est intense. Néanmoins, il reste encore du chemin pour les scientifiques afin d'entrevoir des solutions à ces questions. 

Polémique: et si Alzheimer était dû à un virus ?

Par Marie-Céline RayMarie-Céline Ray, le 19/03/2016

Une trentaine de chercheurs et cliniciens signent une tribune pour que soit évaluée sérieusement la possibilité que la maladie d'Alzheimer soit liée à des virus ou bactériesbactéries. Ils soulignent notamment les preuves troublantes reliant la maladie à l'infection par le virus de l'herpès (HSV1).

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérativemaladie neurodégénérative caractérisée par un déclin cognitif. Dans le cerveau des malades s'observent des dépôts de peptides bêtabêta-amyloïdes, qui forment des plaques, ainsi que des formes anormales de la protéine Tau. Mais ces marqueurs biologiques sont-ils la cause ou la conséquence de la maladie ? Et s'ils étaient des indicateurs d'une infection ?

Dans un éditorial paru dans Journal of Alzheimer’s Disease, des chercheurs jettent un pavé dans la mare en suggérant que la piste infectieuse a été trop longtemps ignorée. Parmi les signataires de cette tribune se trouve un chercheur français, Luc Letenneur, auteur de travaux montrant que les malades d'Alzheimer sont souvent séropositifsséropositifs vis-à-vis du virus HSV1, le virus de l'herpès. D'après l'OMS, environ les deux tiers des moins de 50 ans sont infectés par le virus HSV1.

Les premières observations de virus de l’herpès dans des cerveaux de patients datent d'une trentaine d'années. HSV1 peut endommager le système nerveux centralsystème nerveux central et causer un déclin cognitif. Il s'attaque au système limbique qui joue un rôle dans le contrôle des émotions, mais aussi dans la mémoire. Cependant, la fréquence de cette infection chez les patients Alzheimer ne prouve pas qu'elle soit responsable de la maladie. En effet, une autre possibilité est que ce soit la maladie d'Alzheimer qui réveille le virus de l'herpès...

Dans leur article, les chercheurs listent différents résultats suggérant le caractère infectieux de la maladie d'Alzheimer. Tout d'abord, des virus et autres micro-organismesmicro-organismes sont présents dans le cerveau de la plupart des personnes âgées. Bien qu'ils soient souvent dormantsdormants, ils peuvent être réactivés. Ainsi, dans les cerveaux de malades d'Alzheimer, se trouve souvent de l'ADNADN d'HSV1. De plus, le caractère transmissible de la maladie d'Alzheimer a été mis en évidence dans des cas de greffesgreffes de dure-mèredure-mère.

Le virus de l’herpès HSV1 provoque le bouton de fièvre. Il reste latent dans l’organisme et peut se réveiller suite à un stress ou une baisse de l’immunité. © Kopytin Georgy, Shutterstock

Des infections associées aux dépôts amyloïdes

Ensuite, pour les scientifiques, il y a aussi des preuves de causalité entre une infection et la maladie. Chez les humains, les infections cérébrales comme celles du virus herpès sont associées avec des pathologies qui rappellent la maladie d'Alzheimer. Il existe aussi des signes de maladie d'Alzheimer dans la démence syphilitique causée par un spirochète. De plus, dans des cellules en culture ou des souris, les dépôts amyloïdes et les anomaliesanomalies de la protéine Tau sont observés après une infection par HSV1 ou par des bactéries. Une interaction directe entre la protéine précurseur de l'amyloïde et l'HSV1 a déjà été rapportée.

Autre signe troublant : la dysfonction olfactive est un signe précoce de la maladie d'Alzheimer. Or le nerfnerf olfactif est une porteporte d'entrée probable du virus HSV1, d'autres virus et de ChlamydiaChlamydia penumoniae dans le cerveau.

En résumé, les auteurs proposent que des agents infectieux comme HSV1, Chlamydia pneumoniae, des spirochètes, atteignent le système nerveux central où ils restent latentslatents. Ils pourraient être réactivés au cours du vieillissement, lorsque le système immunitaire décline, et lors d'épisodes de stressstress. Les dommages neuronaux causés par l'action des virus et l'inflammation induite conduiraient à un dysfonctionnement synaptique, une perte neuronale et finalement la maladie d'Alzheimer. La formation des plaques amyloïdes serait un mécanisme de défense.

Différents essais thérapeutiquesessais thérapeutiques ont testé des médicaments contre la maladie d'Alzheimer et se sont soldés par des échecs. Les chercheurs suggèrent donc que des antivirauxantiviraux et des antimicrobiens soient essayés.