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Le virus Ebola a besoin de la protéine NPC1 pour entrer dans le cytoplasme cellulaire. Une cible prometteuse pour de futures thérapies. © CDC Global, Flickr, CC by 2.0
Le virus Ebola est un filovirus qui cause une fièvre hémorragique souvent mortelle. En 2014, il a causé une grave épidémie dans plusieurs pays d'Afrique de l'Ouest : jusqu'en mai de cette année, 27.000 cas et plus de 11.000 décès ont été recensés. Il n'existe pas à l'heure actuelle de traitement ou de vaccin approuvé. À la surface du virion, une protéineprotéine transmembranaire appelée GP et composée de deux sous-unitéssous-unités (GP1 et GP2) permet l'entrée dans la cellule. Le virus Ebola se lie à la membrane de la cellule hôte, puis il est internalisé dans un endosomeendosome qui transporte les virus dans la cellule. Les endosomes peuvent conduire aux lysosomeslysosomes, des structures remplies d'enzymesenzymes qui digèrent les moléculesmolécules présentes. Les virus capturés dans les lysosomes peuvent échapper à la destruction en utilisant des composants cellulaires pour entrer dans le cytoplasmecytoplasme.
Précédemment, des chercheurs avaient montré que le virus Ebola pouvait se servir de la protéine NPC1 (Niemann-Pick C1) pour entrer dans le cytoplasme. NPC1 est une protéine transmembranaire qui se trouve dans des endosomes et des lysosomes et qui, en collaboration avec NPC2, permet le transport du cholestérol. Les personnes qui ne possèdent pas de NPC1 à cause de mutations génétiquesgénétiques développent un désordre neurodégénératif appelé maladie de Niemann-Pick. Les patients accumulent du cholestérolcholestérol et des glycosphingolipides dans les tissus et organes, ce qui cause des problèmes neurologiques et une défaillance des organes.
Dans une étude parue dans mBio, une équipe internationale composée de scientifiques de l'Albert EinsteinEinstein College of Medicine of Yeshiva University et de l'US Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID) ont voulu savoir si NPC1 était essentielle à l'infection par Ebola in vivoin vivo. Pour cela, ils ont infecté des souris « sauvages » (qui comportaient des copies intactes du gènegène NPC1) et des souris « knockout » (qui ne comportaient aucune des deux copies du gène).
L’épidémie d’Ebola qui a frappé l’Afrique de l’Ouest en 2014 était l’une des plus importantes depuis l'émergence du virus en 1976. © EC, ECHO, Jean-Louis Mosser, Flickr, CC by-nd 2.0
Inhiber NPC1 et développer des thérapies contre les filovirus
Résultat : les souris sauvages ont succombé à l'infection, alors que les souris knockout étaient protégées contre la maladie. « Notre étude révèle que NPC1 est le talon d'Achille pour l'infection du virus Ebola », explique l'un des auteurs, Kartik Chandran. De plus, les souris qui n'avaient qu'une copie du gène NPC1 étaient en partie, mais pas totalement, résistantes au virus : elles développaient de manière transitoire de hauts niveaux de virus. Ceci suggère aussi que les personnes hétérozygoteshétérozygotes pour NPC1 auraient un avantage pour résister à la maladie.
NPC1 représente une cible prometteuse pour le développement de thérapiesthérapies contre les filovirus : des médicaments qui bloqueraient l'entrée par NPC1 pourraient protéger contre Ebola. D'ailleurs, les chercheurs ont testé l'efficacité de composés connus pour inhiber NPC1. Deux ont réduit les titres viraux et induit une certaine protection mais qui n'était pas significative du point de vue statistique. Par exemple, l'imipramine, un antidépresseurantidépresseur qui conduit à une accumulation de cholestérol et de glycosphingolipides et qui pourrait interférer avec la fonction de NPC1, a permis une augmentation de la survie, proche d'une valeur significative. Il faudrait donc développer des thérapies plus efficaces. Pour Kartik Chandran, « idéalement, la recherche future chez les humains, basée sur ces résultats, conduira au développement de médicaments antiviraux qui peuvent effectivement cibler NPC1 et prévenir l'infection non seulement pour Ebola, mais aussi par d'autres filovirus hautement virulents, qui nécessitent aussi NPC1 comme récepteur. »
Un tel traitement chez les humains bloquerait donc également la voie de transport du cholestérol : « Nous pensons que les patients toléreraient le traitement, qui ne serait nécessaire que sur une courte duréedurée », explique Andrew Herbert, un autre auteur de cette recherche.
