La recherche avance vite pour soigner la mucoviscidose. Après l'autorisation du Kaftrio fin 2022, une autre molécule issue d’un champignon comestible, et très courant dans l’hémisphère Nord, pourrait bien soigner les patients qui n'ont pas encore de solution thérapeutique.
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La mucoviscidose est la maladie génétique la plus fréquente avec environ 6 000 personnes concernées en France. Elle est provoquée par des mutations dans le gène CTFR, codant pour une protéine éponyme, et qui réduisent fortement ou inhibent son expression. Il en résulte l'apparition des problèmes respiratoires et digestifs typiques de la mucoviscidose. Il y a quelques mois, l'autorisation du Kaftrio a permis d'améliorer la vie d'une partie des malades, mais ce médicament n'est pas efficace contre toutes les mutations génétiques responsables de la mucoviscidose. Dans environ 10 %, le patient est porteur d'une mutation non-sens contre laquelle le Kaftrio, ni aucun autre médicament, ne peut rien.
Mais l'espoir est permis grâce aux travaux de Fabrice Lejeune, chercheur à l'Inserm dans le laboratoire « Hétérogénéité, plasticitéplasticité et résistancerésistance des cancers aux thérapiesthérapies » et son équipe, qui explorent le potentiel d'une moléculemolécule issue d'un champignonchampignon très commun et comestible : le Clitocybe inversé ou Lepista fleccida. La 2,6 diaminopurine ou DAP a montré sa capacité à réparer les mutations non-sens et à soulager les symptômessymptômes de la mucoviscidose dans plusieurs modèles pré-cliniques. Les résultats sont parus dans Molecular Therapy.
Une molécule prometteuse cachée dans un champignon
Les mutations non-sens bloquent la synthèse des protéines en introduisant un codoncodon-stop prématuré dans la séquence génétique. L'enzymeenzyme responsable de la traduction arrête la constructionconstruction de la protéine quand elle rencontre la suite de nucléotidesnucléotides UGA, le codon-stop le plus fréquent dans le code génétiquecode génétique humain. Des précédents travaux avaient montré que la DAP permet de forcer la traduction complète de la protéine malgré la présence du codon-stop en y ajoutant un tryptophanetryptophane (code génétique UAU ou UAC) au lieu d'arrêter sa synthèse.
Pour s'assurer de l'efficacité de la DAP dans le contexte de la mucoviscidose, l'équipe de Jérôme Lejeune a réalisé une série d'expériences sur des lignées cellulaires, des cellules issues de patients, des organoïdes et des souris de laboratoiresouris de laboratoire. Chez des souris porteuses de la mucoviscidose, un traitement avec la DAP par voie orale permet de diminuer significativement les symptômes de la maladie. Des souriceaux ont pu aussi être traités in utero -- même si ce mode d'administration de la DAP semble provoquer de la toxicitétoxicité pour les fœtusfœtus -- et en étant nourris avec le lait d'une femelle sous traitement. Au niveau des cellules et des organoïdes, le traitement par la DAP a permis de restaurer l'expression du gène CFTRCFTR, mais aussi la production de la protéine fonctionnelle.
Combinés, tous ces indices suggèrent que la DAP pourrait être une candidate sérieuse pour soigner la mucoviscidose chez l'humain et justifie l'organisation d'un essai cliniqueessai clinique pour s'assurer de l'efficacité chez des patients. Les chercheurs travaillent encore à trouver la meilleure formulation et le bon dosagedosage, ainsi qu'à s'assurer de l'innocuité de la DAP avant de passer à l'étape suivante. D'autres maladies génétiques provoquées par des mutations non-sens pourraient aussi bénéficier de cette avancée.
