Des chercheurs de l'université de Caen commencent bientôt des essais cliniques de phase 1 contre la maladie d'Alzheimer avec une nouvelle molécule : le donécopride. Cette dernière peut agir sur plusieurs cibles thérapeutiques et dispose d'un bon niveau de preuve chez l'animal.
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Cela fait vingt ans que la recherche clinique sur la maladie d'Alzheimer ne donne aucun résultat. L'incidence de la maladie augmente et on ne sait toujours pas la soigner ni limiter durablement la survenue des symptômes. Ce constat d'échec de deux décennies de recherche laissera-t-il la place à une nouvelle ère plus fructueuse ? C'est ce qu'espèrent des chercheurs de l'université de Caen qui développent un médicament dit pléiotropique, terme émanant de la biologie, repris par la chimiechimie médicinale pour désigner une moléculemolécule capable d'agir sur plusieurs récepteurs cibles. Ils ont récemment publié une étude dans la revue Molecules.
L'objectif de cette future thérapie
Les médicaments que conçoivent les chercheurs doivent avoir plusieurs rôles. Deux pour être exact. D'un côté, ils doivent inhiber l'enzymeenzyme responsable de l'hydrolysehydrolyse de l'acétylcholine - l'acétylcholinestérase - afin de pallier la chute des taux d'acétylcholine que l'on constate dans la maladie d'Alzheimer, ce neurotransmetteur étant indispensable à la bonne communication interneuronale. « L'acétylcholinestérase constitue la cible de la plupart des traitements symptomatiques de la maladie d'Alzheimer qui permettent de ralentir l'apparition de certains troubles mnésiques. De fait, ces thérapeutiques n'ont aucune efficacité sur la progression de la maladie en tant que telle. C'est pourquoi elles ont été totalement déremboursées il y a maintenant presque deux ans », détaille Christophe Rochais, Professeur en Chimie organique à l'université de Caen et coauteur de l'étude.
L'ambition des scientifiques est donc de développer des molécules uniques qui permettent d'interagir avec plusieurs cibles thérapeutiques pour avoir un effet synergique. Et c'est du côté des récepteurs sérotoninergiques qu'ils se sont concentrés. Pour comprendre pourquoi, il faut d'abord revenir à la théorie dominante dans la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer. « Dans le paradigme actuel, la cause de la maladie d'Alzheimer est l'accumulation des peptidespeptides bêta-amyloïdesbêta-amyloïdes dans le cerveaucerveau. Ces derniers sont formés à partir d'une protéineprotéine qu'on a appelée simplement protéine précurseur de l'amyloïde. Cette protéine peut être clivée de deux façons et ces différents clivagesclivages vont donner lieu à des protéines totalement différentes au niveau de leurs effets. L'une est considérée neuroprotectrice et l'autre c'est la fameuse bêta-amyloïde », développe Patrick Dallemagne, Professeur de Chimie médicinale à l'université de Caen et coauteur de l'étude.
C'est ici qu'intervient la sérotoninesérotonine, dont on sait que l'expression de certains récepteurs est impliquée dans le « bon » clivage de cette protéine précurseur. Par conséquent, activer ces récepteurs devrait engendrer un effet neuroprotecteur. De plus, les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase perdent de leur activité avec le temps : « peut-être que si on ajoute l'effet protecteur grâce à l'activation des récepteurs sérotoninergiques, on pourra obtenir un effet plus durable sur les symptômes », s'interroge Patrick Dallemagne.
Le programme PLEIAD
Cette recherche s'inscrit dans le cadre d'un programme nommé PLEIAD, pour Pleiotropic Agent Against Alzheimer Disease, financé par la région Normandie. Le but de ce programme, et de l'étude publiée dans la revue Molecules, est de trouver des analogues du donécopride, un candidat médicament pléiotropique qui attend le feufeu vert des agences sanitaires afin de démarrer les essais cliniquesessais cliniques. « Nous avons réalisé des essais qui montrent que le donécopride est actif chez différents modèles animaux de la maladie d'Alzheimer. La famille de la molécule vient d'être brevetée par l'université de Caen et nous espérons commencer la phase 1 des essais cliniques début 2022 », affirme Patrick Dallemagne.
Dans leur étude, les scientifiques, via des techniques de laboratoire, cherchent à modifier la structure des molécules de sorte qu'elles se lient plus facilement aux récepteurs d'intérêt. Dans le même temps, ils testent leur activité in vitroin vitro, en culture de cellule, et in silico, au sein de modèles informatiques, afin de disposer d'éléments de preuves suffisants pour développer ensuite les molécules en clinique.
La dernière chance pour la théorie bêta-amyloïde ?
Quand est-ce que les essais cliniques avec le donécopride, chef de file des médicaments du programme PLEIAD, vont débuter ? En effet, si l'étude publiée dans Molecules tente de trouver des analogues à ce dernier, il pourrait être le premier à être testé chez l'Homme. Les recherches d'analogues sont surtout menées pour augmenter la probabilité de trouver un traitement efficace. « La mise sur le marché d'un médicament est un parcours du combattant. On estime nos chances d'obtenir un traitement efficace entre 10 et 20 % au moment où il entre en clinique. Si nous parvenons à découvrir cinq analogues du donécopride, nous avons de bonnes chances de voir un jour un médicament franchir les premières phases des essais cliniques », détaille Patrick Dallemagne.
Pour autant, il faut rester prudent concernant les estimations. Comme mentionné dans l'introduction, cela fait 20 ans que les essais cliniques tiennent en échec la théorie bêta-amyloïde. Cela pourrait donc être un nouvel échec. Ou bien la première fois qu'une stratégie marcherait étant donné les effets encourageants des essais chez l'animal. Quel que soit le résultat final, que l'on espère évidemment positif, cela permettra à la science d'avancer.
