Leurs travaux publiés en ligne aujourd'hui sur le site de la revue Gene Therapy montrent qu'il est possible de traiter une maladie génétique par une thérapie génique associée à une sélection positive. Ces travaux ont bénéficié du soutien financier de l'AFM (Association Française contre les Myopathies) grâce aux dons du Téléthon.
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L'équipe de Hubert de Verneuil, travaille sur un modèle de souris atteintes d'une maladie génétique rare entraînant une forte photosensibilité et l'apparition de lésions cutanées. Afin de réparer son déficit, les chercheurs ont testé une méthode thérapeutique pour transférer le gène d'une enzymeenzyme ubiquitaire, à l'origine de la maladie.
Les techniques de thérapie génique utilisées par les chercheurs reposent sur l'introduction de matériel génétiquematériel génétique dans l'ADN de cellules capables de se reproduire à l'identique (les cellules souches). Les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseusemoelle osseuse, utilisées pour transférer les gènes, sont à l'origine de toutes les cellules sanguines (globules rougesglobules rouges et blancs, plaquettesplaquettes, etc.).
Cette technique requiert, au préalable la destruction totale des cellules endogènesendogènes malades, myéloablation. Cette dernière présente des inconvénients majeurs, en particulier des complications infectieuses quelquefois mortelles. En cas de myéloablation partielle, les risques de complication disparaissent, mais les cellules endogènes malades persistent de façon majoritaire.
Le transfert du gène de l'enzyme déficiente dans les cellules souches hématopoïétiques se fait en deux étapes : dans un premier temps, des cellules souches de moelle osseuse sont prélevées chez des souris malades et le ou les gènes d'intérêt sont ensuite introduits ex vivoex vivo dans les cellules qui sont transplantées chez l'animal.
Une technique ingénieuse
Les chercheurs de l'Inserm ont démontré pour la première fois, dans un modèle animal de maladie génétique, l'efficacité d'un système de sélection -précédemment développé par SL Gerson, co-auteur américain de l'article. Ce système de sélection positive des cellules souches génétiquement modifiées, appelé MGMT, permet de remédier à la disparition ou à l'insuffisance des cellules contenant le gène thérapeutique.
Pour parvenir à ce résultat, les auteurs ont introduit une version modifiée du gène de la MGMT chez les souris malades en même temps que le gène de l'enzyme déficiente. Il suffit ensuite de traiter ces souris par des droguesdrogues alkylantes (BCNU) pour entraîner la mise en place efficace du système de sélection. Les cellules malades sont détruites par les drogues alkylantes alors que les cellules génétiquement modifiées vont survivre et s'amplifier grâce à la présence du gène modifié de la MGMT. Chez les souris ayant subi ce traitement, on observe une correction de la pathologiepathologie et la réapparition de l'activité enzymatiqueenzymatique dans les cellules de moelle osseuse. Les souris retrouvent un phénotypephénotype1 sain et, exposées à la lumièrelumière, ne présentent plus de lésions cutanées.
Seule ombre au tableau, le traitement par injection de drogues est très toxique pour l'organisme. L'équipe est donc à la recherche d'un système équivalent moins toxique afin d'envisager une applicationapplication pour de nombreuses maladies du sang. La maladie de Gunther, la thalassémiethalassémie ainsi que la drépanocytosedrépanocytose sont autant de pathologies qui pourraient bénéficier de cette thérapie génique.
Notes :
1Ensemble des caractères apparents d'un individu, dus essentiellement aux facteurs héréditaires.
