Syndrome de Silver-Russel : une anomalie épigénétique en cause

Les retards de croissance intrautérins (RCIU) concernent 2,5 à 5 % des naissances. Outre le handicap de taille, ces RCIU comportent un risque de complications cardiovasculaires et métaboliques à l'âge adulte. Parmi les RCIU les plus sévères, le rare syndrome de Silver-Russell (dont la dénomination internationale est RSSRSS, OMIM 180860) associe au RCIU, une croissance postnatale très altérée et différentes anomalies, parmi lesquelles une dysmorphie faciale et une asymétrie corporelle. Jusqu'à récemment, le mécanisme moléculaire responsable du SRSSRS n'était connu que dans environ 10% des cas avec la mise en évidence d'une unidisomie parentale maternelle (perte de l'allèle paternel et présence de deux allèles maternels) du chromosome 7. Deux régions différentes du chromosome 7 (7p11.2-p13 et 7q31-qter), toutes les deux soumises à empreinte parentale ont été impliquées dans le SRS.

L'empreinte parentale est un mécanisme de régulation géniquegénique responsable de la non équivalence des deux génomes parentaux. L'activité fonctionnelle d'un gènegène soumis à empreinte parentale dépend de son origine parentale et son expression sera monoallélique. Les travaux des chercheurs de l'Inserm, coordonnés par Yves Le Bouc, établissent un nouveau mécanisme pathogénique, rendant compte de plus de 50% des cas de SRS. Il apparaît qu'une anomalie épigénétique est en cause, -c'est-à-dire une anomalie qui ne modifie pas la séquence du gène mais l'organisation chromatinienne, et donc l'accessibilité aux facteurs de régulation génique-, de la région 11p15 du chromosome 11 qui est, elle aussi, soumise à empreinte parentale.

L'anomalie en cause est une déméthylation d'un des deux centres d'empreinte de la région 11p15 contrôlant l'expression différentielle des gènes du domaine télomérique de la région 11p15. Cette anomalie est responsable d'une perte d'empreinte (expression biallélique) du gène H19, normalement exprimé à partir de l'allèle maternel et de la perte d'expression du facteur de croissancefacteur de croissance foetale, Insulin-Like Growth Factor 2, normalement exprimé à partir de l'allèle d'origine paternelle. Cette anomalie est l'image en miroirmiroir d'un des mécanismes moléculaires du syndrome de Wiedemann-Beckwith responsable d'une croissance foetale et postnatale excessive et comportant aussi une asymétrie corporelle.

Ces travaux contribuent largement à la compréhension de la physiopathologie du SRS et illustrent le rôle fondamental de l'empreinte parentale, et de manière plus générale de la régulation épigénétique, et son implication croissante en pathologiepathologie humaine.