Une maladie immunitaire rare soignée par thérapie génique

Le syndrome de Wiskott-Aldrich est un déficit immunitairedéficit immunitaire complexe rare et sévère d'origine génétique lié au chromosome X. Sa prévalence est estimée à 1 sur 250.000. Il est dû à des mutations du gène codant la protéine WAS (WASp) exprimée dans les cellules souches hématopoïétiques (c'est-à-dire les cellules à l'origine de toutes les lignées de cellules sanguines). Cette pathologiepathologie, qui touche essentiellement les garçons, se traduit par des hémorragies, des infections graves et à répétition, de l'eczémaeczéma sévère et, chez certains patients, des réactions auto-immunes et l'apparition de cancerscancers. Le seul traitement disponible à ce jour est la greffe de moelle osseuse qui nécessite un donneur compatible et peut provoquer des complications graves.

L'étude de phase I/II sur le syndrome de Wiskott-Aldrich, dont Généthon est le promoteur, a été lancée en décembre 2010 et menée à Paris et à Londres pour traiter des malades sévèrement atteints, sans donneur compatible. Cette étude, qui est toujours en cours, vise à évaluer la faisabilité et l'efficacité d'une thérapie géniquethérapie génique dans cette indication. Dans un article publié dans JAMA, les chercheurs rapportent les résultats pour les sept premiers patients traités, âgés de 8 mois à 16 ans ; pour six d'entre eux la duréedurée de suivi permet d'évaluer les premiers effets du traitement.

Des améliorations cliniques significatives chez six patients

Le traitement consiste à prélever chez les malades des cellules souches sanguines porteuses de l'anomalieanomalie génétique, puis à les corriger au laboratoire en introduisant le gène WAS sain grâce à un vecteur lentiviral développé et produit par Généthon. Les cellules corrigées sont ensuite réinjectées aux malades qui sont, au préalable, traités par chimiothérapiechimiothérapie afin d'éliminer leurs cellules souches malades ainsi que les cellules auto-immunes et faire la place aux nouvelles cellules corrigées. Après réinjection, ces cellules vont alors donner naissance aux diverses lignées cellulaires qui composent le sang (globules blancsglobules blancs et rouges, plaquettesplaquettes).

L'eczéma sévère et les infections graves ont disparu dans tous les cas. L'un des patients a vu disparaître son arthritearthrite. Un autre a vu une amélioration majeure de sa vascularite des membres inférieurs qui l'obligeait à se déplacer à l'aide d'un fauteuil roulant : il a pu retrouver une activité physiquephysique normale. Toutefois, le taux de plaquettes corrigées est variable d'un malade à l'autre.

Le seul traitement du syndrome consiste à greffer de la moelle osseuse d’un donneur compatible. © US Navy, Wikimedia Commons, DP

Un succès thérapeutique encourageant

Pour Marina Cavazzana et Salima Hacein-Bey Abina : « Les résultats obtenus dans cet essai clinique multicentrique constituent une avancée thérapeutique importante car ils concernent une pathologie complexe qui affecte la quasi-totalité des cellules sanguines avec des conséquences cliniques dramatiques. Après transfert de gène, les patients ont montré une amélioration clinique significative liée à la restauration de l'expression de la protéine WASp dans les cellules du système immunitairesystème immunitaire et les plaquettes. L'efficacité du traitement d'un tel déficit pour lequel un niveau de correction élevé des cellules souches hématopoïétiques est requis, indique qu'il est désormais légitime d'espérer traiter d'autres maladies génétiquesmaladies génétiques complexes comme celles affectant les globules rougesglobules rouges ».

Fulvio Mavilio, directeur scientifique de Généthon, le laboratoire de l'AFM-Téléthon, promoteur de l'essai explique : « Nous sommes très contents des résultats encourageants de cette étude. C'est la première fois qu'une thérapie génique, basée sur des cellules souches génétiquement modifiées, est testée dans un essai clinique multicentrique, international qui montre un effet thérapeutique reproductible et durable, dans différents centres et différents pays. Pour les maladies très rares comme le syndromesyndrome de Wiskott-Aldrich, les essais cliniques multicentriques sont le seul moyen de prouver la sécurité et l'efficacité de la thérapie génique et rendre le traitement accessible à tous les patients. Nous suivons la même approche pour d'autres maladies [...] du sang ».

Frédéric Revah, directeur général de Généthon, est également satisfait : « Ces premiers résultats de notre essai thérapeutiqueessai thérapeutique pour le traitement du syndrome de Wiskott-Aldrich sont très encourageants. Ils illustrent également la capacité des équipes de Généthon à mener non seulement la recherche amont pour concevoir les traitements pour ces pathologies rares et complexes, mais aussi à mettre en place des essais cliniques internationaux, à produire ces médicaments de thérapie innovante, à travailler avec des équipes internationales et à maîtriser les aspects règlementaires liés à ces essais en France et à l'étranger. Des compétences que nous mettons en œuvre pour d'autres essais internationaux de thérapie génique dans des maladies génétiques rares du système immunitaire, du sang, du muscle, de la vision ou du foiefoie... Nous poursuivrons l'essai en cours avec comme objectif la mise à disposition du traitement pour les patients ».

Quant au professeur Adrian Trasher, il explique : « C'est un exemple très fort de la façon dont la thérapie génique peut offrir un traitement très efficace pour les patients atteints de maladie génétique grave et complexe. C'est aussi une démonstration enthousiasmante de son potentiel pour le traitement d'un grand nombre d'autres maladies pour lesquelles les traitements existants sont soit insatisfaisants soit indispensables ».