SARS-CoV-2 : une carte géante pour identifier les interactions entre le virus et l'organisme

Dans cette lutte contre le SARS-CoV-2, chaque minute compte. Il faut à tout prix éviter de perdre du temps. Malheureusement, du temps a déjà été perdu concernant les traitements, notamment à cause d'un engouement médiatique sans nom auprès d'une thérapeutique particulière. Pendant ce temps-là, une équipe californienne a construit une carte des interactions possibles entre les protéines virales du nouveau coronavirus SARS-CoV-2 et les protéines humaines. Cela dans l'espoir de trouver des sites d'interactions où des médicaments déjà existants pourraient agir et lutter contre le virus. Leur recherche fondamentale va sans doute permettre d'entreprendre des essais cliniques pour tenter de découvrir un traitement contre le Covid-19. Leur article est paru dans la revue Nature et une interview de l'auteur principal est publiée dans le journal The Conversation. Cet article s'inspire directement de ces deux contenus. 

Un projet titanesque

La connaissance d'un virus est ce qui permet le mieux d'aboutir à un traitement curatifcuratif. C'est dans cette optique-là que sont d'ailleurs testés plusieurs médicaments en ce moment, notamment dans l'essai européen Discovery. Ce sont des antivirauxantiviraux et plusieurs preuves issues de recherche fondamentale et d'études in vitroin vitro suggèrent une efficacité possible. Bien évidemment, celle-ci reste à démontrer avec des essais cliniques rigoureux. C'est pour servir cet objectif - la connaissance du virus - que ces chercheurs ont entrepris le projet de dresser une carte de toutes les interactions possibles entre protéines virales et protéines humaines. En effet, c'est comme cela que fonctionne actuellement le paradigme du monde pharmaceutique : un traitement a généralement pour objectif d'agir sur un récepteur cellulaire précis pour l'exacerber ou l'inhiber.

Pour trouver un traitement rapidement disponible, ils ont comparé les sites d'intersections identifiés et la pharmacologie de différents médicaments - plus de 2.000 - déjà existants et sur le marché. Depuis, 47 médicaments susceptibles de fonctionner, c'est-à-dire agissant sur une interaction donnée, ont été testés  dans plusieurs laboratoires du monde entier contre le SARS-CoV-2. Précisons tout de suite que ces tests ont eu lieu dans des cultures de cellules de singes verts (à défaut de savoir quel modèle cellulaire est pertinent pour étudier les cellules humaines infectées par le SARS-CoV-2 et parce que celles des singes verts sont fréquemment utilisées pour tester les médicaments antiviraux) avec l'espoir qu'une efficacité soit décelée. Et le moins qu'on puisse dire, c'est qu'ils avaient vu juste.

La carte géante des interactions entre le SARS-CoV-2 et les protéines humaines. © Nature

Des pistes prometteuses 

Des cellules ont été infectées (d'autres non pour servir de comparatif) et les médicaments identifiés ont été inoculés au sein de ces dernières. Par la suite, les scientifiques ont suivi l'évolution de la charge viralecharge virale mais également du nombre de cellules humaines. Plusieurs médicaments ont fait leurs preuves, in vitro. Mais avant d'en venir là, il faut reprendre quelques bases. 

Un virus infecte une cellule en se servant d'elle et de la machinerie protéique humaine à son avantage. Un peu comme quand vous vous servez de votre réseau TwitterTwitter ou FacebookFacebook pour partager un post. Vous utilisez vos amis (les cellules) pour répandre votre message (le virus) et celui-ci se sert de vos amis et de la machinerie du réseau social (les protéines humaines) pour se répandre. C'est pour cela que le terme vidéo virale est approprié lorsqu'on parle d'un contenu qui se répand très vite sur les réseaux sociauxréseaux sociaux. Dans leur étude, les investigateurs ont tenté d'agir sur ces protéines humaines impliqués dans la traduction de matériel génétiquematériel génétique cellulaire en temps normal. Certains médicaments parviennent, in vitro, à inhiber les protéines de traduction dont le virus se sert, ce qui, in fine, perturbe sa réplicationréplication.

Cependant, ils ont identifié un autre mécanisme d'infection inconnu jusqu'à présent concernant les coronavirus. Cela concerne deux récepteurs cellulaires, Sigma R1 et Sigma R2. Ici, le mécanisme est différent. Le récepteur cellulaire est une sorte de serrure où s'insère une clef qui commande à la cellule une action précise à effectuer. Un peu comme lorsque vous jouez à un jeu vidéo : une touche précise sur le clavierclavier, ou la manette, correspond à une action bien déterminée dans le jeu. Perturber leur expression pourrait donc agir dans la lutte contre le virus. C'est un peu comme si vous enleviez un bouton de votre manette ou de votre clavier. L'action que vous vouliez réaliser dans le jeu ne serait plus possible. En revanche, ils ont aussi constaté que certaines moléculesmolécules ont l'effet inverse : elles exacerbent l'expression de ces récepteurs. Pour reprendre l'analogieanalogie du jeu vidéo, c'est un peu comme si la touche requise pour faire une action apparaissait plusieurs fois sur votre manette ou clavier. Il devient alors plus facile de s'en servir. De même, si l'expression des récepteurs est exacerbée, le travail est d'autant plus facile pour le virus. Aussi, certaines molécules peuvent se lier à plusieurs récepteurs, ce qui pose la question de la balance bénéfices/risques. Par exemple, l'hydroxychloroquine se lie aux récepteurs Sigma R1 et Sigma R2 mais étant donné son affinité avec certains récepteurs des cellules cardiaques, les auteurs ne jugent pas cette piste adéquate. On rappelle que l'hydroxychloroquinehydroxychloroquine, tout comme le Remdesivir, ne constitue pas, à l'heure actuelle, un traitement éprouvé à la balance bénéfices/risques bien connue dans le cadre du Covid-19.

Enfin, l'importance majeure de ce travail réside dans la pérennité qu'il pourrait nous accorder pour la suite. En effet, ces mécanismes mis au jour par les scientifiques sont semblables entre les coronavirus : SARS-CoV-2, SARS-CoV-1 et MERS-CoVMERS-CoV. Cela sera certainement très précieux si nous avons encore à lutter contre un coronavirus du même genre dans le futur.

Plusieurs médicaments déjà existants pourraient aider contre le SARS-CoV-2. © James Thew, Adobe Stock

De la prudence absolument nécessaire 

Pendant toute son interview, Nevan Krogan, l'auteur principal de l'étude, ne manque pas de tempérer ces résultats afin de bien transmettre au public et au monde le fait qu'il s'agit de résultats préliminaires in vitro. Même si cela est enthousiasmant, en sciences, et qui plus est en sciences médicales, il ne faut pas laisser son espoir prendre le dessus. Les scientifiques sont actuellement en contact avec le monde de l'industrie pour que la réalisation d'essais cliniques concernant ces nouvelles pistes identifiées se mette en place au plus vite. Mais rien ne doit être décidé dans l'urgence. Il faudra attendre les essais cliniques de bonnes qualités pour espérer sauver des vies humaines.