Cancer : un gène d'intérêt découvert dans la progression des métastases

Les métastases sont la cause majeure des décès chez les patients atteints d'un cancer. En effet, un niveau de cellules tumorales circulantes est très fortement associé à la colonisation de différents organes par le cancer et, par conséquent d'un très mauvais pronostic vital. Mais les mécanismes qui déterminent spécifiquement la circulation de ces cellules tumorales dans le système de circulation sanguine sont mal connus. Des chercheurs taïwanais viennent peut-être de résoudre une partie du mystère. Les variations de l'expression d'un gène déjà connu, nommé DGS2, auraient un rôle majeur dans ce processus. Ils publient leur étude dans la revue Proceedings National Academy of Science.

DGS2 est nécessaire à la formation des cellules tumorales circulantes 

Les chercheurs ont d'abord analysé des lignées de cellules métastatiques, en remarquant qu'elles avaient le niveau le plus élevé de DGS2 en comparaison à des cellules tumorales classiques. Mais, corrélation n'est pas causalité. Dès lors, les scientifiques ont, à l'aide d'un vecteur viral, désactivé l'expression de ce gène et ont regardé ce qu'il se passait au niveau de la taille de la tumeur, le nombre de cellules tumorales circulantes et des nodules pulmonaires chez des souris immunodéprimées auxquelles on avait préalablement injecté des cellules tumorales DGS2+ ou DGS2-.

Ils démontrent alors que les souris contrôle (c'est-à-dire dont la voie DGS2 est toujours active) présentent plus de métastases au niveau des poumonspoumons. De même, ils ont observé une présence cinq fois plus importante de clusters de cellules tumorales circulantes chez ce même groupe que dans le groupe où la voie DGS2 a été désactivée. Cependant, si on regarde le nombre total de cellules tumorales circulantes, aucune différence significative n'est à noter entre les deux groupes. Ces résultats ont été confirmés chez des souris saines. 

Chez des souris exprimant le DGS2, les métastases sont plus nombreuses. © filin174, Adobe Stock

DGS2 promeut la colonisation et la croissance de la tumeur

Une expérience a ensuite été conduite pour étudier le rôle de l'expression de DGS2 dans la colonisation et la croissance de la tumeur. Ici, les expérimentateurs ont injecté soit des lignées cellulaires tumorales à haute expression endogèneendogène de DGS2, soit des lignées cellulaires tumorales à faible expression endogène de DGS2, en faisant varier chez les unes et chez les autres, le niveau d'expression de DGS2. Chez les cellules à haute expression de DGS2, un contrôle de son expression donne des résultats congruents avec l'expérience précédente. Parallèlement, chez les cellules à faible expression de DGS2, la sur-expression de ce gène entraîne une colonisation significativement plus élevée des poumons. Les scientifiques ont aussi observé que l'expression de DGS2 augmentait la taille de la tumeur du site primaire, en l'occurrence, ici, du sein. 

Une suppression de DGS2 accroît l'invasion cellulaire

À l'inverse de son action tumorale au niveau de la formation, de la colonisation et de la croissance des tumeurs, concernant la dissémination de ces dernières, c'est la suppression de son expression qui entraîne une diminution de la capacité de migration des cellules cancéreuses tandis que sa surexpression inhibe cette dernière. Les résultats sont similaires concernant l'invasion cellulaire sur d'autres sites. Cela s'explique par l'expression d'autres gènes - les gènes de la transition épithélio-mésenchymateuse - corrélativement à la déplétiondéplétion de DGS2, qui induit une perte d'adhésion au niveau des jonctions cellulaires. Les cellules peuvent alors se détacher plus facilement, tandis que l'un des rôles de DGS2 est justement de permettre l'adhésion des cellules épithéliales. 

L'un des rôles de DGS2 est justement de permettre l'adhésion des cellules épithéliales. © Steven, Fotolia

L'hypoxie régule l'expression de DGS2 

Nous venons de le voir, le rôle de DGS2 dans les métastases du cancer du seincancer du sein est dynamique. Pour favoriser l'invasion cellulaire, son expression doit décroître. Les chercheurs ont observé une corrélation négative entre la présence de DGS2 et celle d'un marqueur du stressstress hypoxique CA9. Cela suggère que l'hypoxie, déjà connue pour son caractère métastatiquemétastatique, pourrait intervenir dans l'inhibitioninhibition initiale de DGS2. En réalisant des expériences sur des cultures de cellules cancéreuses, les scientifiques ont remarqué que la présence de HIF1α (un facteur de transcriptiontranscription) inhibe DGS2 mais que la déplétion de ce même facteur, couplé à un traitement avec un agent chimique mimant l'hypoxiehypoxie, n'entraînait pas cette inhibition. Ce n'est donc pas l'hypoxie en elle-même qui est à l"origine de la déplétion de DGS2 mais bien HIF1α lui-même ! Grâce à des analyses de laboratoire plus poussées, les investigateurs ont découvert que HIF1α vient se lier au promoteur de DGS2.

Futur marqueur et piste thérapeutique ? 

Les chercheurs concluent leur étude en suggérant que leurs données cliniques et leurs expériences sur les modèles animaux ont clairement démontré que DSG2 peut être utilisé comme marqueur pronostique du cancer du sein, et pourrait être utilisé comme marqueur spécifique pour la détection et l'isolement de clusters tumoraux. Enfin, ils énoncent que les mécanismes moléculaires sous-jacents de la tumorogénèse médiée par le DSG2 et la possibilité d'utiliser le DSG2 comme cible thérapeutique contre le cancer sont des domaines prometteurs pour la poursuite des travaux pour inhiber les métastases. Ne donnons pas trop d'espoir cependant, ces résultats issus de la recherche fondamentale ont encore un très long chemin à faire avant de pouvoir se traduire en progrès cliniques réels.