Gilles Billen a effectué le début de sa carrière à l'Université Libre de Bruxelles, où il a dirigé le Groupe de Microbiologie des Milieux Aquatiques pendant 15 ans. Il a été pendant toute cette période très actif dans le domaine de la modélisationmodélisation des processus microbiens en zones estuarienne et marine, en relation avec les cycles du carbonecycles du carbone et des nutrimentsnutriments. Après son intégration au CNRS, il a été le directeur du Programme Interdisciplinaire de recherché sur l'environnement de la Seine (PIREN-Seine). Ses recherches ont été alors centrées sur le développement d'outils de modélisation permettant de faire le lien entre l'activité humaine dans les bassins versantbassins versant et la qualité de l'eau dans les réseaux hydrographiques, principalement sur la Seine mais aussi sur l'Escaut, la Moselle, la Loire, le Danube, le Fleuve Rouge (Nord Vietnam) et la Nam Kahn (Laos), dans le cadre de plusieurs programmes européens et de coopération.

Plus récemment, le champ de ses travaux s'est élargi à l'étude des relations entre la demande alimentaire urbaine et l'agricultureagriculture des territoires qui les nourrissent, avec l'introduction du concept de foodprint et de bassin alimentaire. L'élaboration de scénarios alternatifs de relocalisation de l'approvisionnement alimentaire des villes et de conversion de l'agriculture à des modes de production plus respectueux de l'environnement est au cœur de ses recherches actuelles.