Une nouvelle enzyme impliquée dans le vieillissement précoce

Plusieurs maladies génétiques rares provoquent un vieillissement précoce et accéléré. Aucun traitement n'est disponible à ce jour pour ces pathologies dont l'étude peut également renseigner sur les mécanismes du vieillissement normal. Une de ces maladies, le syndrome de Cockayne (CS), a une incidence d'environ 2,5 par million de naissances et est associée à une duréedurée de vie de moins de sept ans pour la forme la plus sévère. Les enfants atteints du syndrome de Cockayne ont des signes graves de vieillissement précoce comme la perte de poids, de cheveux, de l'audition et de la vue, ainsi que des déformations faciales et une neurodégénérescence.

Le syndrome de Cockayne est causé par des mutations dans deux gènes impliqués dans la réparation des dommages de l’ADN dus aux rayons ultravioletsultraviolets (UV). Les patients CS sont en effet hypersensibles à la lumièrelumière du soleilsoleil (fréquents coups de soleilcoups de soleil). Depuis des décennies, on pensait que le défaut de réparation de l’ADN était le responsable majeur du vieillissement précoce dans cette maladie. 

En comparant les cellules de patients CS et celles d'un autre syndrome apparenté, mais pour lequel les patients sont uniquement hypersensibles aux UV, l'équipe de Miria Ricchetti (Institut Pasteur) avec Laurent Chatre (CNRS, à l'Institut Pasteur), en collaboration avec Alain Sarasin (CNRS, à l'Institut Gustave Roussy) et Denis Biard (CEA), ont découvert que les défauts des cellules CScellules CS sont dus à une production excessive d'une protéaseprotéase (HTRA3) induite par le stress oxydatifstress oxydatif des cellules. Dans les cellules CS, HTRA3 dégrade un élément clé de la machinerie responsable de la réplicationréplication de l'ADNADN des mitochondriesmitochondries, les centrales énergétiques de la cellule, perturbant ainsi l'activité mitochondriale. Ces résultats paraissent dans PNAS Plus.

La mitochondrie est l’usine énergétique de la cellule. Son fonctionnement est affecté dans le vieillissement précoce. © AJ Cann, www.microbiologybytes.com, Flickr, cc by nc 2.0

Les mitochondries sont les cibles du processus de vieillissement précoce

Jusqu'à présent la neurodégénérescence et le vieillissement étaient en grande partie attribués aux dommages infligés aux cellules par les radicaux libresradicaux libres produits par les mitochondries. Cette nouvelle étude démontre que les radicaux libres activent aussi l'expression d'une protéineprotéine HTRA3, dévastatrice pour les mitochondries. Cette attaque au cœur des mitochondries est un élément clé de la dégénérescence des cellules issues de malades atteints de vieillissement précoce.

Grâce à deux nouvelles stratégies thérapeutiques, utilisant un inhibiteur de cette protéase HTRA3 ou un antioxydant à large spectrespectre qui capture les radicaux libres, les scientifiques ont réussi à restaurer un niveau normal de cette protéase. Ainsi, la fonction mitochondriale dans les cellules des patients CS est restaurée. Cette avancée ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques, qui pourront être testées prochainement chez les patients, et apporte de nouveaux outils de diagnosticdiagnostic. Une demande de brevet a été déposée par l'Institut Pasteur, le CNRS, le CEA et l'IGR visant des méthodes de diagnostic et de thérapiethérapie du vieillissement précoce mettant en œuvre la protéase HTRA3.

Ces mécanismes défectueux pourraient aussi se produire, à une vitessevitesse plus lente, dans les cellules saines, conduisant ainsi au vieillissement physiologique. Le développement de stratégies thérapeutiques ciblant les maladies du vieillissement précoce pourrait donc ouvrir de nouvelles perspectives de recherche pour des thérapies préventives des pathologies liées au vieillissement.

Ces travaux ont bénéficié du soutien de l'Institut Pasteur, de l'Agence Nationale de la Recherche et de l'Association française des Myopathies.