Le Prozac lutte contre la dépression grâce à un microARN

La dépression est un mal profond qui se traduit par des troubles de l'humeur si intenses qu'ils peuvent engendrer des idées suicidaires. Mais la dépression est avant tout une maladie qui a pour cause un dérèglement biologique et moléculaire au niveau de la transmission des informations du système nerveux. Des médicaments existent pour traiter les causes de la maladie mais leur mode d'action n'est pas toujours bien compris.

L'un des antidépresseurs bien connu, le Prozac, aussi appelé fluoxétine, est classé parmi les « inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine » (SSRI). En fait, ils agissent sur la régulation de la sérotonine, un neurotransmetteur impliqué notamment dans la régulation des cycles de sommeil, de la douleur ou de l'anxiété. Chez certains dépressifs, des moléculesmolécules transporteurs de la sérotonine (SERT) sont présentes en trop grande quantité sur les neurones pré-synaptiques : les SERT capturent alors la sérotonine déversée au niveau de la synapsesynapse et l'empêchent de jouer son rôle de neurotransmetteur. On pensait que le Prozac agissait en réduisant directement le nombre de SERT, ce qui favoriserait l'action de la sérotonine.

D'après des chercheurs de l'Inserm, le mécanisme d'action du Prozac serait bien plus complexe. Tout d'abord, en y regardant de plus près, les chercheurs ont remarqué que la quantité de protéinesprotéines SERT était moins élevée chez les souris traitées au Prozac, mais que l'ARN messagerARN messager de la protéine était lui présent en quantités similaires.

Le Prozac (ou fluoxétine) augmente la quantité de sérotonine dans le cerveau en reprogrammant les cellules noradrénergiques. Crédits DR

Un double mode d’action

C'est ce constat qui a mené les chercheurs à soupçonner l'implication d'un microARN dans ce phénomène. Ces petits ARN peuvent inhiber la traduction d'un ARN messager, menant à une diminution de la quantité de protéines. L'utilisation d'outils bioinformatiques a montré qu'il existe dans le génomegénome de la souris un microARNmicroARN qui possède une séquence complémentaire à l'ARN messager de SERT, et qui pourrait donc être le candidat idéal. Effectivement, le traitement des souris au Prozac augmente la quantité de miRmiR-16 dans les cellules sérotonergiques (celles qui synthétisent la sérotonine), ce qui a pour conséquence de diminuer la quantité de SERT.

Mais ce n'est pas le seul effet du Prozac. Les cellules sérotonergiques, sous l'action de l'antidépresseurantidépresseur, produisent une molécule signal appelée S100β qui est transmise aux cellules noradrénergiques (des neurones qui synthétisent la noradrénalinenoradrénaline). Le signal diminue la quantité de miR-16 dans ces neurones, avec pour conséquence l'activation des fonctions sérotonergiques de la cellule. De fait, les cellules noradrénergiques deviennent progressivement mixtes puisqu'elles peuvent synthétiser à la fois de la noradrénaline et de la sérotonine.

D'après ces résultats, publiés dans le journal Science, le Prozac a donc deux modes d'action complémentaires : non seulement il augmente la quantité de sérotonine au niveau des synapses mais en plus il augmente la quantité totale de cellules pouvant synthétiser la sérotonine dans le cerveaucerveau.

Ces résultats permettent de comprendre la cause du délai assez long (quelques semaines) entre la prise du traitement et son réel effet bénéfique pour le patient. Ils ouvrent aussi des perspectives pour la recherche de molécules capables d'agir sur la voie moléculaire décrite afin de traiter plus efficacement les malades.