Les biotechnologies marines ou biotechnologies bleues en France

Les océans représentent une mine d'or pour les biotechnologiesbiotechnologies. Certains organismes marins possèdent en effet des propriétés étonnantes. Ils sont de précieuses ressources aux applications infinies, notamment médicales. La France joue un rôle majeur dans la course à ces technologies bleues.

Le docteur Sylvia Colliec-Jouault est chercheur au laboratoire ÉcosystèmesÉcosystèmes microbiens et molécules marines pour les biotechnologies (EMB) à l'Institut français de recherche pour l'exploitation de la mer (Ifremer). Spécialiste en polysaccharides marins bioactifs, elle est l'auteur de plus de 50 publications scientifiques et l'inventeur de 10 brevets. Le docteur Franck Zal est le cofondateur d'Hemarina et le président de Bretagne Biosciences. Il a travaillé au CNRS en tant que responsable d'un laboratoire d'écophysiologieécophysiologie. Ses travaux lui ont valu la médaille de bronze du CNRS en 2001. Il est l'auteur de plus de 80 publications internationales et de plus de 20 brevets.

Les patelles sont très étudiées car très difficiles à décoller des rochers. Des industriels ont imaginé des colles chirurgicales à partir de ces coquillages. Elles sont une bonne illustration du potentiel des biotechnologies marines (ou biotechnologies bleues). © Zharate, Shutterstock

Qu’est-ce que la mer offre aux biotechnologies ?

Franck Zal : La mer apporte énormément aux biotechnologies. L'un des éléments qui ont révolutionné la médecine est l'amplification en chaîne par polymérasepolymérase (PCRPCR), qui permet de répliquer en très grande quantité des fragments d'ADNADN. Elle a permis des avancées, notamment dans les maladies génétiquesmaladies génétiques. D'où vient cette découverte ? De chercheurs qui ont repéré à 3.000 ou 4.000 mètres de profondeur dans le Pacifique des bactériesbactéries qui pouvaient vivre à 100 °C à proximité de sources hydrothermalessources hydrothermales.

Ils ont trouvé une enzyme issue d'une bactérie nommée Thermococcus litoralis et en ont créé une enzyme polymérase qui a permis de répliquer d'une façon exponentielle les fragments d'ADN. Cela a donné naissance au séquençageséquençage, à la génétique, aux empreintes génétiquesempreintes génétiques... C'était en réalité une révolution gigantesque dans le domaine scientifique et biotechnologique qui a permis de boosterbooster ce secteur économique qui était encore mal connu. C'est un exemple majeur de bactérie marine utilisée désormais dans le monde entier, dans tous les laboratoires de biologie.

La société bretonne ManRos Therapeutics développe des traitements contre le cancercancer et les maladies neurodégénérativesmaladies neurodégénératives grâce à la roscovitine, une molécule trouvée à l'origine chez un organisme marin qui est un inhibiteur de kinaseskinases. Ces derniers bloquent la division cellulaire à l'origine des cancers.

On peut aussi évoquer les glus chirurgicales : à partir de l'observation des patelles - ces mollusquesmollusques difficiles à décoller des rochers -, des industriels ont imaginé des colles chirurgicales qui permettent de coller en milieu humide. C'est aussi le cas du fameux Post-it : quand on a voulu décoder la colle de ces animaux marins, une erreur de formulation a donné naissance à une colle qui se décollait et recollait. Toutes ces avancées-là viennent du domaine marin.

Quelle est la place de la France au sein de ces biotechnologies bleues ?

Sylvia Colliec-Jouault : La France est dans le peloton de tête avec les États-Unis, l'Australie, le Japon et le Canada. Elle est au coude à coude avec les grands pays de la biotechnologie marinebiotechnologie marine. La France a une place stratégique puisqu'elle est la deuxième puissance dans le domaine maritime, juste après les États-Unis. Nous sommes présents dans tous les océans et possédons une diversité d'écosystèmes marins incroyable.

Existe-t-il des spécificités et des ressources différentes en fonction des mers et des océans ?

S. C.-J. : Il en existe déjà une au niveau du climatclimat, car on ne trouve pas les mêmes écosystèmes dans les zones froides et les zones tropicales (les eaux australes de l'océan AntarctiqueAntarctique, les biotopesbiotopes de la Nouvelle-Calédonie, les tapis microbiens sur certains atollsatolls de Polynésie française...). Il y a également une différence par rapport à l'environnement profond. Depuis la fin des années 1990, l'Ifremer explore des sites inaccessibles, à 3.000 ou 4.000 mètres de profondeur, avec le Nautile, un sous-marinsous-marin habité. Nous avons découvert un monde atypique auprès de sources hydrothermales profondes avec des gradientsgradients de température (de 2 à 400 °C), des gradients de pH, un monde sans lumièrelumière où se sont installés des habitats propices au développement de communautés microbiennes et animales diversifiées.

Nous y avons collecté des animaux et des micro-organismesmicro-organismes pour constituer une souchothèque unique au monde, contenant des bactéries provenant de cet environnement. Nous avons découvert des organismes vraiment atypiques possédant des voies de signalisation et des métabolismesmétabolismes particuliers (vers tubicoles géants, mollusques, crevettes...). Nous avons également trouvé des micro-organismes hyperthermophiles capables de produire des enzymes stables à très haute température (> 80 °C).

Dans notre laboratoire, nous travaillons sur des polysaccharides produits par des bactéries provenant de ces écosystèmes hydrothermaux océaniques profonds, mais mésophilesmésophiles, donc pouvant être cultivés à température ambiante. Ces macromoléculesmacromolécules sont très utilisées dans l'industrie pour leur propriété gélifiante ou épaississante. On les retrouve dans de nombreux produits alimentaires ou cosmétiques. Depuis une trentaine d'années, on s'est rendu compte qu'elles jouaient un rôle essentiel dans la physiologie des cellules : on les trouve à la périphérie de ces dernières, dans les matrices extracellulairesmatrices extracellulaires, dans les parois des micro-organismes et des plantes terrestres et marines. Ces macromolécules ou polysaccharides protègent l'organisme des agressions extérieures.

Quels sont les grands axes de recherche actuels ?

S. C.-J. : On s'intéresse beaucoup aux micro-organismes comme usines cellulaires : on peut y insérer des gènesgènes et faire en sorte qu'ils se surexpriment par l'apport de certains nutrimentsnutriments ou par la carencecarence, pour favoriser la production de certaines molécules d'intérêt. Par exemple, on récupère les lipideslipides pour le biodieselbiodiesel dans les alguesalgues, des enzymes ou des pigmentspigments.

Dans les bactéries, en plus de la recherche de polysaccharides, on peut également isoler des enzymes originales ou encore des molécules bactéricides ou bactériostatiquesbactériostatiques (bactériocines) qui peuvent être une source de nouveaux antibiotiquesantibiotiques, mais aussi des polyhydroxyalcanoates (PHA), aujourd'hui considérés comme une alternative intéressante aux plastiquesplastiques conventionnels, car ils sont biodégradablesbiodégradables. Concernant les polysaccharides bactériens, ils peuvent par leurs propriétés glycosaminoglycanes (GAG) mimétiques jouer un rôle important en ingénierie tissulaire.

Associés à la technologie des cellules souchescellules souches, ils offrent de belles promesses pour réparer et reconstruire des tissus. En effet, les polysaccharides bactériens comme les glycosaminoglycanes des tissus animaux possèdent un rôle protecteur. Ils ont une fonction structurale, mais aussi physiologique, car ils jouent un rôle actif dans la communication entre les cellules et le développement d'un tissu. Ils potentialisent l'activité des facteurs de croissancefacteurs de croissance et les protègent. Par conséquent, il y a un grand espoir sur l'utilisation de ces produits en cancérologiecancérologie, mais aussi en ingénierie tissulaire pour reconstruire des tissus qui ont été endommagés suite à une pathologiepathologie ou un accidentaccident, en les utilisant pour différencier des cellules souches en des cellules de tissu.

Avec l'université de Nantes et la faculté de chirurgiechirurgie dentaire, nous avons déposé un brevet : les polysaccharides associés à des cellules souches du tissu adipeuxtissu adipeux, dans un milieu de culture, favorisent la prolifération de ces cellules et orientent leur différenciation en cellules de cartilagecartilage. On peut donc reconstruire du cartilage ex vivoex vivo. Ces mêmes cellules de cartilage peuvent ensuite être injectées sur un site de lésion pour reconstruire ou réparer un cartilage abîmé. Dans le futur, ces polysaccharides GAG mimétiques pourront être utilisés par le clinicien pour réparer ou reconstruire en routine des tissus endommagés (os, peau ou cartilage).

Vous avez découvert des applications à partir de l’hémoglobine de l’Arenicola marina, un ver marin qui pourrait totalement révolutionner la médecine…

Arenicola marina, le ver sorti de sa galerie. © Auguste Le Roux, CC by-nc 3.0

F. Z. : Les annélidesannélides, que l'on trouve sur la zone de balancement des maréesmarées, sont très abondants en Bretagne et ont, pour certains d'entre eux, la capacité de vivre à la fois dans l'eau et dans l'airair. En m'intéressant à la fonction respiratoire de ces animaux, j'ai découvert une molécule présente dans leur système vasculaire, qui est une hémoglobinehémoglobine universelle. Elle n'a pas de typage sanguin et pourrait être utilisée dans de nombreuses applications, médicales et industrielles. Cette molécule est analogue au globule rougeglobule rouge, sans les inconvénients de ce dernier. C'est une protéineprotéine extracellulaire qui circule librement dans le sang de ces vers, qui n'est pas glycosylée, qui n'est pas immunogène et qui a les mêmes caractéristiques que l'hémoglobine humaine. Avec ce produit-là, nous pourrions aujourd'hui faire une protéine qui permettrait d'être transfusée à tous les types sanguins et être utilisée dans des pathologies de type ischémiqueischémique ou anémique.

D'autres applications sont envisageables pour la préservation des greffonsgreffons, l'intégration dans des pansements pour oxygéner les plaies, dans des milieux de culture cellulaire afin d'augmenter la vitessevitesse de croissance cellulaire. De nombreuses applications sont possibles, car l'oxygèneoxygène est au centre de tous les processus physiologiques et nous sommes énormément sollicités pour avoir accès à nos produits.

Nous commercialisons déjà le HEMOXCell, un additif aux milieux de culture cellulaire, distribué dans une vingtaine de pays. En effet, les milieux classiques de culture cellulaire sont très vite en hypoxiehypoxie en raison de la consommation de l'oxygène dissous par les cellules. Ce produit apporte de l'oxygène aux cellules, ce qui leur permet de pousser extrêmement vite et d'augmenter, par exemple, la production de protéines recombinantes ou d'anticorps monoclonauxanticorps monoclonaux. HEMO2Life est en fin de développement, avec le démarrage d'un essai cliniqueessai clinique prévu prochainement.

Ce produit est composé de l'hémoglobine de l'Arenicola marina et sert à la transplantationtransplantation d'organes. Il permet aux chirurgiens d'avoir plus de temps entre la collecte et la greffegreffe. Là encore, c'est du biomimétismebiomimétisme. Lorsque le ver est dans le sablesable, il va attendre la marée haute pour s'oxygéner. L'organe, dans son bocal à 4 °C, attend d'être greffé pour avoir de l'oxygène. Nous développons également un substitut au globule rouge nommé HEMOXYCarrier pour les problèmes d'ischémieischémie et d'anémieanémie. Nous avons d'ailleurs un partenariat avec l'US Navy pour le développement de ce produit qui permet d'oxygéner le cerveaucerveau après un événement ischémique lié à des explosions qui ont pour conséquences de créer des AVCAVC.