Schizophrénie : la nicotine comme possible traitement ?

Il a été constaté que les patients schizophrènes avaient fréquemment recours au tabagisme comme automédication pour compenser les déficits dus à leur maladie ou pour les soulager des lourds effets secondaires de leur traitement (léthargie, perte de motivation...). Le cortex préfrontal (région associée à la cognition : la prise de décision et la mémoire de travail) est une des zones altérées chez les patients présentant des troubles psychiatriques comme la schizophrénie, qui peuvent s'accompagner d'un tabagisme intensif. Dans une situation non pathologiquepathologique, l'activité du cortex préfrontal est modulée par des neurotransmetteurs (l'acétylcholine) via les récepteurs nicotiniques situés à la surface des cellules nerveuses.

Les récepteurs à acétylcholine, également appelés récepteurs nicotiniques, sont situés dans la membrane cellulairemembrane cellulaire et sont sensibles aux neurotransmetteurs. Ils agissent comme des pores de communication entre le milieu intérieur de la cellule et l'extérieur. Ils sont impliqués dans diverses fonctions du système nerveux central, en particulier dans le contrôle des mouvementsmouvements volontaires, la mémoire, l'attention, le sommeilsommeil, la douleurdouleur ou encore l'anxiété. La nicotinenicotine est un des agonistesagonistes de ces récepteurs, c'est-à-dire qu'elle agit sur ces cibles à la place de l'acétylcholine.  

Récemment, la mutation génétiquegénétique CHRNA5, codant pour une sous-unitésous-unité du récepteur nicotinique, a été identifiée comme étant associée aux troubles cognitifs des schizophrènes et à la dépendance au tabac.  

Dans cette étude, les chercheurs de l'unité de Neurobiologie intégrative des systèmes cholinergiquescholinergiques (Institut Pasteur, CNRS), dirigée par Uwe Maskos, en collaboration avec des chercheurs de l'ENS et de l'Inserm, ont introduit le gènegène humain CHRNA5 chez la souris afin de reproduire les déficits cérébraux caractéristiques de la schizophrénieschizophrénie, à savoir les troubles comportementaux lors des interactions sociales et des tâches sensorimotrices.  

La nicotine se fixe sur les récepteurs nicotiniques des neurones. © adimas, Fotolia

Vers une thérapie utilisant les propriétés de la nicotine

Grâce à une technique d'imagerie in vivoin vivo et avec une nouvelle méthode d'analyse computationnelle, les chercheurs ont pu constater une activité diminuée des cellules du cortex préfrontal chez les individus portant la mutation CHRNA5. Ils sont parvenus à identifier précisément le type cellulaire dont l'activité était affectée par la mutation génétique. Il s'agit des interneuronesinterneurones (petits neuronesneurones qui établissent des connexions entre des réseaux de neurones).   

« Les travaux portant sur ce modèle de la maladie montrent également que lorsque nous administrons de la nicotine, celle-ci se fixe sur les récepteurs nicotiniques des interneurones, et influence l'activité des cellules pyramidales du cortex préfrontal qui retrouvent un état d'excitation normal », explique Fani Koukouli, première auteure de l'étude. La baisse d'activité mesurée chez ce modèle est semblable à celle observée chez les patients atteints de désordres psychiatriques, tels que la schizophrénie et l'addictionaddiction.  

« L'administration répétée de nicotine rétablissant une activité normale du cortex préfrontal laisse présager une possible cible thérapeutique pour le traitement de la schizophrénie », déclare Uwe Maskos, principal auteur de ces recherches. La moléculemolécule thérapeutique devra alors présenter la même forme que la nicotine sans en avoir les effets nocifs (dépendance, vieillissement cellulaire, accélération de l'activité cardio-vasculaire...).  

Ces travaux parus dans Nature Medicine sont soutenus par les institutions mentionnées ci-dessus, et bénéficient en outre de financements des Laboratoires d'excellence BIO-PSY et IECIEC, de l'Inca, de la région Ile-de-France (DIM/NeRFNeRF). Fani Koukouli a été doctorante au sein du Pasteur Paris University Doctoral Program (PPU) et elle a reçu une bourse de la Fondation Stavros Niarchos (Grèce).