Les cassures double brin et la protéine ATM

On sait depuis quelques années que la réponse de la cellule à une cassure double brindouble brin de l'ADNADN nécessite la protéineprotéine kinasekinase ATM. Une mutation du gènegène codant pour cette protéine peut entraîner chez l'homme une maladie nommée "ataxia-telangiectasia" (AT). Les personnes qui en sont atteintes présentent divers troubles : dégénérescences cérébrales, déficiences immunitaires, atrophiesatrophies des ovairesovaires ou testiculestesticules, ainsi qu'une sensibilité anormale aux radiations, un vieillissement prématuré et un risque accru de développer des cancerscancers. Leurs cellules présentent des anomaliesanomalies de la morphologiemorphologie des télomèrestélomères (voir : Futura-Sciences : "La taille des télomères influence l'espérance de vie" ) ainsi que des anomalies dans le déroulement du cycle de division cellulaire.

Dans les cellules saines, lorsque des radiations entraînent des cassures double brin, la protéine ATM présente dans le noyau est activée et ajoute alors un groupe phosphategroupe phosphate à différentes protéines cibles (on parle de phosphorylationphosphorylation). Ces protéines sont elle-même liées à un réseau de signalisation qui ralentit la progression de la cellule dans le cycle cellulaire et stimule la réparation de l'ADN.
Si le dommage subit par l'ADN est irréparable, la cellule est éliminée par l'enclenchement d'un programme de "suicide cellulaire" (apoptoseapoptose).

Le signal d'activation de l'ATM était encore inconnu. Quelle était la différence entre les formes actives et inactives de l'ATM ? Comment les différentes protéines réparties dans le noyau peuvent-elles répondre d'une façon coordonnée, alors que le dommage est peut être limité à quelques cassures double brin perdues au milieu de plusieurs milliards de paires de base ?

L'étude de Bakkenist et Kastan montre qu'en absence d'atteinte de l'ADN, les protéines ATM forment des dimères. Cette association les empêche de se lier à d'autres protéines. Lorsqu'une cassure double brin se produit, il y a auto-phosphorylation des protéines formant le dimère au niveau de la sérinesérine 1981. Cette phosphorylation réciproque entraîne la séparationséparation du dimère en deux monomèresmonomères. Les protéines ATM alors isolées peuvent se fixer sur leurs protéines cibles et entraîner la réaction en chaîne permettant soit la réparation de l'ADN, soit le suicide de la cellule.
Comme l'ATM est une protéine de taille importante, identifier l'acide aminéacide aminé impliqué dans cette activation revenait à trouver une aiguille dans une botte de foin et c'est donc une avancée significative pour la compréhension du mécanisme.

Le mécanisme de réponse de l'ATM aux cassures double brin a des particularités intéressantes. C'est le premier exemple connu d'inactivation d'une kinase par un phénomène de dimérisation. De plus, la majorité des réponses à des endommagements de l'ADN ont lieu seulement dans les cellules se divisant activement (afin d'éviter que les erreurs apparues lors de la réplicationréplication ne soient transmises aux cellules filles).
Contrairement à ces mécanismes d'alerte et de réparation, la réponse de l'ATM agit aussi dans les cellules ne se divisant pas. Enfin, la sensibilité, l'étendue et la rapiditérapidité de la réponse de l'ATM sont réellement étonnantes. Des doses de radiation très faibles qui entraînent seulement quelques ruptures double brin dans une cellule humaine activent la majorité des ATM en quelques minutes.