Le virus du Sida contrôlé par la thérapie génique !

Une équipe du City of Hope National Medical Center de Duarte en Californie a pu efficacement insérer des gènes anti-VIH dans des patients atteints de lymphomes, une des dramatiques conséquences possibles de l'infection par le virus du Sida. Le lymphome est habituellement traité par transplantation autologueautologue (de soi à soi) de cellules hématopoïétiques saines pour remplacer les cellules malades de la moelle osseuse par des cellules saines. Bien que ce traitement soit efficace et permette la rémissionrémission des lymphomes, il n'a pas d'effet sur l'infection virale. Des chercheurs ont eu l'idée de traiter à la fois le lymphome et de lutter contre le virus.

La stratégie, publiée dans le journal Science Translational Medicine, se base sur la thérapiethérapie normale, donc la transplantation de cellules hématopoïétiques, mais ajoute l'insertion préalable des gènes antivirauxantiviraux dans ces cellules. En effet, les cellules immunitaires dérivées de la moelle osseusemoelle osseuse, comme les lymphocyteslymphocytes et les macrophagesmacrophages, sont les cellules cibles du virus : si elles contiennent en elles-mêmes la solution antivirale, le virus ne pourra plus se multiplier et l'infection du VIHVIH sera stoppée. Les chercheurs ont donc isolé des cellules hématopoïétiques saines de quatre patients et y ont inséré trois gènes d'intérêt. Ils ont ensuite réinjecté chez les patients un mélange de cellules transformées et normales (pour assurer le résultat thérapeutique en cas d'inefficacité des cellules modifiées).

Recette d'un cocktail antiviral

L'association des trois gènes est en fait un super cocktail antiviral. Le premier gène a pour but d'empêcher l'entrée du virus dans la cellule. Il cible un des récepteurs du virus, CCR5, grâce à un « ribozymeribozyme », petit morceau d'ARNARN qui détruit spécifiquement un autre ARN (dans ce cas précis, l'ARN messagerARN messager de CCR5).

Le deuxième ingrédient permet la dégradation ciblée des protéinesprotéines virales Tat et Rev, deux piliers de l'infection du VIH. Ils ont utilisé la technique désormais célèbre de « gene silencing », où un petit ARN d'une vingtaine de nucléotidesnucléotides est capable de cibler la dégradation spécifique d'un ARN de séquence homologue. L'expression des gènes ciblés est donc très réduite.

Le co-recepteur CCR5 est nécessaire dans l'étape de reconnaissance entre le VIH et la cellule. © Sanao / Licence Creative Commons

Eviter la trithérapie ?

Enfin, le troisième facteur inhibe l'action de la protéine Tatprotéine Tat (si toutefois elle est encore exprimée) en exprimant dans la cellule un ARN (appelé TAR decoy) qui ressemble à l'ARN viral avec qui Tat interagit. Tat va donc préférentiellement interagir avec l'ARN piège en délaissant l'ARN du virus.

Individuellement, chacun de ces facteurs est connu pour inhiber l'infection virale, donc l'association des trois devrait être très efficace. Cependant les chercheurs n'ont pas encore pu prouver leur efficacité antivirale sur les quatre patients traités. Le but premier des chercheurs était de traiter le lymphome, ce qui est une mission accomplie : près de 24 mois après la transplantation, les quatre patients sont en rémission.

Mais la victoire des chercheurs réside surtout dans le fait que les cellules hématopoïétiques réinjectées dans les patients sont capables d'exprimer les trois gènes antiviraux sur la duréedurée, que les cellules sont capables de se différencier normalement en cellules immunitaires matures et qu'aucun effet secondaire indésirable n'a été mis en évidence.

Pour améliorer encore la thérapie, il faudrait réinjecter au patient uniquement les cellules modifiées. En effet, dans le traitement réalisé ici, elles entrent en compétition avec les cellules normales, ce qui réduit la proportion de cellules résistantes.

Même si cette thérapie semble très prometteuse, n'oublions pas que le VIH est un virus qui peut rester latentlatent très longtemps. En effet, il a la particularité de pouvoir s'insérer dans le génomegénome d'une cellule et d'être totalement invisible pour le système immunitairesystème immunitaire. On ne peut donc pas par cette méthode éliminer totalement la présence du VIH chez le patient. Mais on peut au moins lui permettre d'éviter la prise des médicaments de trithérapie aussi longtemps que possible.