Des chercheurs de l'Inserm sous la direction de Patrick Collombat au sein de l'Unité 1091 « Institut de biologie Valrose » (Inserm, CNRS, université de Nice-Sophia-Antipolis) démontrent que le Gaba, un neurotransmetteur utilisé parfois en complément alimentaire, pourrait induire la régénération des cellules produisant l'insuline. Cette découverte, réalisée chez la souris et partiellement validée chez l'Homme, apporte un nouvel espoir aux patients atteints de diabète de type 1.

Cette maladie se caractérise par la destruction sélective des cellules produisant l'insuline, une hormone permettant de diminuer le taux de sucre sanguin en cas d'apport sucré. On les appelle cellules β pancréatiques. Trouver comment les restaurer est un enjeu majeur de la recherche notamment parce que les traitements actuels ne suffisent pas toujours à éviter de graves complications.

Les scientifiques avaient montré dans de précédents travaux qu'il était possible de recréer ces cellules β en modifiant génétiquement des cellules qui leur ressemblent : les cellules α productrices de glucagonglucagon. L'approche utilisée consistait en l'activation forcée d'un gènegène nommé Pax4 dans toutes les cellules alphacellules alpha. Les résultats prouvaient aussi que ces cellules alpha étaient continuellement régénérées et converties en cellules bêtacellules bêta conduisant à une augmentation massive du nombre de cellules bêta. Cependant, pour espérer un jour pouvoir transposer cette découverte à l'Homme, il fallait trouver un composé qui permette de recréer cette modification induite génétiquement. « Notre première avancée était importante, mais il n'était pas possible d'agir de cette manière sur le patrimoine génétiquegénétique d'un être humain », explique Patrick Collombat, directeur de recherche à l'Inserm. 

Les cellules du pancréas qui fabriquent l’insuline sont régénérées chez les souris complémentées en Gaba (à droite). © Inserm

Le Gaba régénère les cellules qui sécrètent l’insuline

Dans ce nouveau travail, l'équipe de chercheurs vient de démontrer que cet effet pourrait être induit sans aucune modification génétique, grâce au Gaba, un neurotransmetteur présent naturellement dans l'organisme mais aussi disponible sous forme de complément alimentaire. Chez la souris d'abord : il induit la régénération continue, mais contrôlée, des cellules alpha du pancréaspancréas et leur transformation en cellules produisant de l'insuline. Les cellules ainsi générées sont fonctionnelles et peuvent soigner plusieurs fois un diabètediabète induit chimiquement chez la souris.

Chez l'Homme ensuite : sur des îlots de Langerhans (qui contiennent à la fois des cellules alpha et beta), les chercheurs ont observé qu'après 14 jours de culture en présence de Gaba, le nombre de cellules alpha productrices de glucagon diminuait de 37 % au profit d'une augmentation de 24 % des cellules productrices d'insuline.

Enfin, en transplantant l'équivalent de 500 îlots de Langerhans humains chez la souris, les mêmes résultats ont été obtenus en supplémentant quotidiennement l'alimentation des souris en Gaba pendant un mois. Ces résultats sont prometteurs quant à l'efficacité probable de cette solution pour l'Homme. Des essais thérapeutiquesessais thérapeutiques vont ainsi être prochainement initiés afin de déterminer si le Gaba pourrait effectivement aider des patients atteints de diabète de type 1.

Ces travaux publiés dans la revue Cell, ont bénéficié du soutien financier de l'ERC et de la Juvenile Diabetes Research Foundation.

Diabète : reprogrammer des cellules pour fabriquer de l’insuline

Article de Agnès RouxAgnès Roux paru le 3/07/2013

Le diabète se caractérise par un déficit en insuline, l'hormone chargée de diminuer la glycémieglycémie. Dans une étude récente, des chercheurs français montrent que l'on peut reprogrammer plusieurs fois de suite des cellules du pancréas en cellules synthétisant de l'insuline chez la souris.

La glycémie, qui correspond au taux de sucre présent dans le sang, est rigoureusement contrôlée par deux hormones, l'insuline et le glucagon. Elles sont sécrétées dans les îlots de Langerhans, dans le pancréas, et ont des actions antagonistes. L'insuline est chargée de faire baisser la glycémie, alors que le glucagon sert à l'augmenter. Dans le cas du diabète de type 1, les cellules bêta du pancréas sont détruites, et l'insuline n'est plus produite. En revanche, la synthèse du glucagon par les cellules alpha augmente.

Les personnes atteintes de diabète de type 1 doivent s'injecter plusieurs fois par jour la précieuse insuline. Selon l'Inserm, cette maladie toucherait plus de 30 millions de personnes dans le monde. Malgré les différents traitements, elle ne se guérit pas et réduit la duréedurée de vie de cinq à huit ans. Une des pistes de traitement est la reprogrammation des cellules alpha productrices de glucagon en cellules bêta sécrétrices d’insuline. Une équipe américaine de l'université de Pennsylvanie a récemment réussi cet exploit sur des cellules humaines cultivées in vitroin vitro.

L'activation du gène Pax4 dans le pancréas de souris transgéniques induit la régénération massive de cellules bêta productrices d'insuline (visibles en rose à droite). L'image de gauche correspond au pancréas de souris contrôles. © Patrick Collombat, Inserm

Des chercheurs français de l'Inserm sont également dans la course. En 2009, ils avaient réalisé cette opération in vivoin vivo chez la souris en activant le gène Pax4 dans les cellules alpha du pancréas. « Le gène Pax4 contrôle plusieurs autres gènes, indique Patrick Collombat, directeur de l'équipe. Son activation permet de transformer les cellules alpha en cellules bêta productrices d'insuline. » Dans une étude récente, la même équipe a décrypté les mécanismes aboutissant à ce changement d'identité cellulaire, et montre que les cellules bêta du pancréas peuvent être régénérées plusieurs fois. Leurs travaux sont publiés dans la revue Developmental Cell.

Souris guéries plusieurs fois du diabète

Les auteurs ont utilisé des souris transgéniquestransgéniques pour lesquelles le gène Pax4 était activé dans les cellules alpha. En utilisant de la streptozotocine, un produit chimique toxique pour les cellules bêta, les auteurs ont pu artificiellement recréer un diabète de type 1 chez les rongeursrongeurs. Ils ont alors confirmé que le stock de cellules bêta productrices d'insuline se régénérait grâce à l'expression du gène Pax4.

En traitant les souris transgéniques plusieurs fois à la streptozotocine, les scientifiques ont montré que les cellules bêta pouvaient se régénérer à de nombreuses reprises. « Nous avons réussi à détruire et à restaurer quatre fois de suite les cellules bêta, explique Patrick Collombat. Le diabète peut ainsi être soigné de nombreuses fois grâce au nouveau stock de cellules productrices d'insuline. » En y regardant de plus près, les chercheurs ont montré qu'une fois transformées en cellules bêta, de nouvelles cellules alpha apparaissaient grâce à la mobilisation de cellules provenant des canaux pancréatiques. Ces cellules alpha peuvent être programmées en nouvelles cellules bêta et représentent une réserve importante d'insuline.

Les auteurs souhaiteraient maintenant reproduire cette technologie chez l'Homme par thérapie géniquethérapie génique. « Nous sommes optimistes, mais aussi réalistes. Un traitement du diabète avec cette méthode n'est pas pour demain », tempère le chercheur.