Génétique : oui, l'environnement peut manipuler notre ADN

L'ADN portant nos gènes est organisé en une structure compacte au sein du noyau de nos cellules grâce à des protéines spécifiques, les histones. Au cours des dernières décennies, une recherche intense a mis en évidence des modifications chimiques des histones qui constituent un véritable langage instruisant la fonction des gènes associés.

Des systèmes moléculaires spécifiques ont été identifiés qui mettent en place, reconnaissent, interprètent et enlèvent ces modifications. L'ensemble de ces systèmes coopère pour diriger le fonctionnement des gènes en fonction de leur l'environnement moléculaire. Or, cet environnement est fortement conditionné par le métabolisme cellulaire.

L'une des premières modifications chimiques identifiée et intensément étudiée est l'acétylationacétylation. Elle est mise en place par des enzymesenzymes, les histones-acétyltransférases (HAT), et elle est reconnue par des protéines portant un domaine particulier, le bromodomaine : elle est enlevée par d'autres enzymes, les histones-déacétylases (HDAC). Les HAT utilisent l'acétyl-CoA, une petite moléculemolécule produite par le métabolisme, pour diriger l'acétylation des histones. Celle-ci peut directement modifier l'empaquetage des gènes par les histones ou constituer un signal pour l'action d'autres protéines sur les gènes. Ce système lie donc directement le fonctionnement des gènes à la production de l'acétyl-CoA dans les cellules et, de ce fait, lie l'activité des gènes au métabolisme.

Certains composés générés lors des processus métaboliques sont directement utilisés pour modifier chimiquement des histones et ainsi ils impactent le fonctionnement des gènes et peuvent contribuer à laisser la mémoire d’un évènement donné, au niveau du génome. Il existe un flux continu de matière entre l’environnement, les processus métaboliques et l’épigénome. Une compétition entre l’acétylation et la butyrylation des histones crée un état dynamique nécessaire au bon fonctionnement des gènes. Une modification du rapport des donneurs de l’acétyl et du butyryl pourrait durablement modifier l’expression des gènes actifs et générer un dysfonctionnement cellulaire. © Saadi Khochbin

Une modification des histones, ces protéines spécifiques

Les recherches effectuées en collaboration par des scientifiques français, américains et chinois, montrent que l'acétylation des histones a un compétiteur, la butyrylation, une modification qui prend sa source également dans le métabolisme. De manière surprenante, il a été observé que les gènes les plus actifs, non seulement sont marqués par l'acétylation des histones, mais également par la butyrylation de ces mêmes histones. Ils montrent également que l'enzyme qui acétyle les histones en dirige aussi une butyrylation.

La butyrylation comme l'acétylation des histones active directement l'expression des gènes mais, en revanche, elle empêche les protéines qui reconnaissent l'acétylation de se fixer aux histones. De ce fait, les chercheurs ont découvert un aspect de l'expression active des gènes qui est basé sur une alternation successive des différentes modifications chimiques des histones avec des conséquences fonctionnelles opposées. Ce système crée un état dynamique d'aller-retour des facteurs au niveau des gènes, nécessaire au maintien de leur expression active.

Mieux comprendre le contrôle de l'expression des gènes

La découverte de ce système est porteuse de nouveaux concepts permettant de mieux comprendre comment les gènes fonctionnent et comment l'environnement communique avec eux. En effet, un changement dans le ratio de l'acétylation et de la butyrylation des histones, venant tous les deux du métabolisme, pourrait durablement affecter l'état de l'expression des gènes. Ceci pourrait expliquer comment un désordre métabolique pourrait drastiquement modifier l'expression du génomegénome.

Les perspectives d'une compréhension approfondie du contrôle de l'expression des gènes, de l'effet de l'environnement sur leur fonctionnement et sur la survenue de pathologiespathologies ainsi que de l'identification des mécanismes permettant la transmission transgénérationnelle d'une information venant de l'environnement, découlent de ce travail publié dans la revue Molecular Cell.