Causes de la maladie de Parkinson

Quelles sont les causes de la maladie de Parkinsonmaladie de Parkinson ? La perte des neuronesneurones dopaminergiques de la substance noiresubstance noire peut avoir plusieurs causes, qui peuvent être génétiquesgénétiques ou environnementales.

Tests pour détecter la maladie de Parkinson. © QIAGEN - CC BY-NC 2.0

Les gènes impliqués dans la maladie de Parkinson.

Causes génétiques de la maladie de Parkinson

Environ 10 % des cas de Parkinson sont familiaux. 13 régions chromosomiques notées PARK1 à PARK13 sont impliquées dans la maladie.

Certains gènesgènes ont été caractérisés :

• le gène de l'alpha-synucléine (SNCA). C'est le premier gène identifié en 1997 dans une famille italo-américaine et quatre familles grecques. Chez ces familles qui possèdent une version (ou allèleallèle) mutée du gène, la maladie apparaît dès la quarantaine et évolue rapidement. L'allèle muté est dominant (un seul allèle muté transmis par le père ou la mère suffit pour conduire à la maladie),
• le gène LRRK2 (LeucineLeucine Rich Repeat KinaseKinase 2) codant pour la dardarine (de "dardara" = tremblement, en basque). La mutation de ce gène conduit elle aussi à une transmission dominante de la maladie. Il code pour une protéineprotéine ayant des domaines enzymatiquesenzymatiques (un domaine RAS/GTPaseGTPase et un domaine tyrosinetyrosine kinase) mais dont les substratssubstrats sont inconnus,
• le gène de la parkine. Ce gène a été identifié chez des malades japonais qui ont développé la maladie dès l'adolescenceadolescence. Des mutations de ce gène ont ensuite été trouvées chez d'autres patients, ailleurs dans le monde, et plus âgés. Les mutations du gène de la parkine sont récessives (le malade a reçu un allèle muté de son père et un allèle muté de sa mère), mais plus courantes que celles de l'alpha-synucléine. Environ 50% des formes familiales de la maladie de Parkinson seraient dues à des mutations de la parkine. Il faut savoir que la parkine est une enzyme jouant un rôle dans le système ubiquitineubiquitine-protéasome (système qui permet l'élimination de protéines anormales dans la cellule),
• le gène de l'UCH-L1 (Ubiquitin Carboxy-terminal esterase L1). UCH-L1 est une enzyme de recyclagerecyclage de l'ubiquitine. Une déficience de UCH-L1 conduirait à une absence de dégradation des protéines, et leur accumulation dans la cellule,
• le gène DJDJ-1. DJ-1 est une protéine ubiquitaire qui interviendrait dans la réponse au stressstress. Elle aurait un rôle antioxydantantioxydant,
• le gène PINK1 (pour "PTEN-induced kinase-1", PTEN = Phosphatase and TENsine). Ce gène code pour une kinase mitochondriale dont la fonction exacte est inconnue,
• le gène ATP13A2. La fonction de ce gène est inconnue,
• le gène GIGYF2. En 2008, le laboratoire de NeurologieNeurologie et thérapeutique expérimentale de l'université Pierre et Marie CurieMarie Curie, associé à des chercheurs italiens et américains, a montré la présence de mutations de ce gène chez des familles de parkinsoniens français et italiens.

Fonctionnement du système ubiquitine-protéasome. L'ubiquitine (UB) se lie à la protéine à dégrader (en vert). La dégradation a lieu dans un système multiprotéique appelé protéasome. De l'énergie est utilisée sous forme d'ATP hydrolysée en ADP.Source : Weizmann Institute of Science (site: http://www.weizmann.ac.il).

Bien que plusieurs gènes impliqués dans la maladie de Parkinson aient ainsi été caractérisés, les tests génétiques sont peu pratiqués. Selon le Professeur Alexis Brice, chef de service du département de Génétique et Cytogénétique à l'hôpital de la Pitié Salpétrière à Paris : « On ne peut pas parler de dépistagedépistage pour cette maladie car les tests génétiques ne sont envisagés que dans des situations particulières ». Par exemple, dans de rares cas où la maladie se déclare chez un sujet jeune (moins de 35 ans), on peut envisager de rechercher la présence d'un allèle muté de la parkine.

Causes environnementales de la maladie de Parkinson

Comme la majorité des cas de Parkinson se déclarent en l'absence d'antécédents familiaux, l'hypothèse de l'existence de causes environnementales a été envisagée. Plusieurs facteurs ont été étudiés.

• Les pesticidespesticides

Des symptômessymptômes parkinsoniens seraient induits par une exposition à l'herbicideherbicide paraquat et au fongicidefongicide maneb. Des travailleurs ayant été exposés à ces deux produits ont un risque augmenté de développer une maladie neurodégénérativemaladie neurodégénérative. Ces deux neurotoxines conduisent à la perte de neurones dopaminergiques.

• La MPTP

Au début des années 80, des toxicomanes qui ont utilisé une héroïne synthétique contaminée en MPTP (méthylphényltétradropyridine) ont développé une maladie de Parkinson en quelques semaines. Dans le cerveaucerveau, la MPTP est convertie en une substance appelée MPP+ qui est absorbée par les neurones dopaminergiques. Le MPP+ se concentre dans les mitochondriesmitochondries et affecte la production d'énergie. Le MPP+ conduit à la fabrication de radicaux libresradicaux libres qui favorisent la dégradation de certains composants de la cellule.

Cependant, les personnes qui ont développé une maladie de Parkinson suite à l'absorptionabsorption de MPTP représentent une minorité des toxicomanes exposés à cette droguedrogue. Par conséquent, il est possible que ces malades aient une susceptibilité génétique à cette maladie. La maladie de Parkinson pourrait donc se développer chez des personnes portant certains gènes et exposés à certains facteurs environnementaux.

L'étude des conséquences de l'absorption de MPTP a permis d'élaborer un scénario de déclenchement de la maladie de Parkinson : en raison de la trop grande quantité de radicaux libres, les neurones dopaminergiques seraient soumis à un stress oxydatifstress oxydatif qui les conduirait à la mort.

La maladie de Parkinson est associée à des défauts des mitochondries. Plus d'informations dans notre article Maladie de Parkinson : l'intestin et le recyclage des mitochondries en cause.